揭开疼痛的另一面！同期两篇《细胞》：维持肠道健康，痛觉起到关键作用

▎药明康德内容团队编辑

2021年10月5日，伴随着诺贝尔生理学或医学奖的公布，一个名为TRPV1的受体迅速成为全球关注的焦点。

TRPV1的发现始于David Julius教授在20多年前的研究，他想知道的是辣椒素为什么会让人产生灼烧感。后续的研究告诉我们，这个答案——TRPV1受体对人体的重要性超出了Julius教授最初的想象。它既是感受疼痛的离子通道蛋白，也是能被疼痛时的热量激活的热敏受体。

TRPV1受体的发现在去年为Julius教授带来了科学界的至高荣誉，而在此之前，TRPV1在医学领域的潜力已经受到广泛关注。其中一项，便是从中寻找缓解慢性疼痛的方法。

此前的研究已经揭示，高表达TRPV1的痛觉感受器（TRPV1⁺ nociceptor）可以被超过43℃的高温、酸性环境以及辣椒素刺激激活，通过分泌CGRP、substance P等神经肽向中枢神经系统传递、调节痛觉，并整合各种疼痛信息。

我们知道，疼痛对于帮助人类规避危险有着重要意义，但慢性疼痛也会带来痛苦，严重影响生活质量。其中，炎症性肠病（IBD）就是一类典型的慢性炎症疾病。这种疾病的病因尚不完全明确，其诱因则比较复杂，可能包括环境因素、遗传因素以及前两者导致免疫系统功能的紊乱。目前，尚未找到根治这种疾病的方法。

因此，进一步了解炎症性肠道疾病的发病病理，对于开发新型治疗有着重要作用。“腹痛是炎症性肠病的主要临床症状之一，因此我们想解决的科学问题是：除了感受疼痛，TRPV1⁺痛觉感受器在肠道炎症中还有什么作用？于是，这成为我作为博士后加入David Artis教授实验室后的第一个研究课题。” 张雯博士介绍道。

在一篇发表于《细胞》杂志的最新论文中，美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院David Artis实验室团队（张雯博士为第一作者）首次揭示了痛觉感受器TRPV1⁺通过调控肠道菌群，抑制了肠道炎症、对肠道组织起到关键的保护作用。

为了明确TRPV1⁺痛觉感受器与肠道损伤的潜在关联，研究团队在小鼠模型中分别检验了TRPV1⁺痛觉感受器受到抑制及被清除时肠炎损伤的情况。结果，无论是通过神经生物学、化学遗传手段暂时性抑制痛觉感受器的活性与功能，还是利用天然毒素永久清除痛觉感受器，都会导致小鼠对肠炎损伤产生更高的易感性。

TRPV1⁺痛觉感受器对肠道的保护作用得到了确认，下一个目标自然是寻找这种保护作用的机制。为此，研究团队将目光投向肠道菌群。一系列研究已经指出，肠道微生物与免疫系统、神经系统相互作用，并且参与调节多种炎症疾病与神经系统疾病。

因此研究团队猜测，TRPV1⁺痛觉感受器可能会对肠道菌群造成影响，从而扰乱肠道菌群稳态。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

通过一系列免疫学分析和微生物学高通量测序研究，研究团队发现在痛觉感受器被抑制或清除的小鼠中，肠道菌群的组成发生了明显的变化。而将这些小鼠的肠道菌群移植至无菌小鼠体内，后者同样对肠炎损伤产生了更高的易感性。

因此，从这些发生了变化的肠道菌群组成中，或许就能筛选出真正影响肠道炎症反应的微生物种类。

为此，研究团队分别用万古霉素（优先清除革兰氏阳性菌）和新霉素（优先清除革兰氏阴性菌）这两种抗生素来处理小鼠模型，结果使用新霉素的小鼠对肠炎损伤的易感性增强，说明革兰氏阳性菌（Gram⁺）的失调是导致小鼠肠炎损伤易感性增强的重要原因。接下来，他们还发现单一的革兰氏阳性菌物种——梭状芽孢杆菌属（Clostridium spp. ）也足以造成相同的影响。

▲革兰氏阳性菌失调和单一的梭状芽孢杆菌属都可以导致小鼠肠炎损伤易感性增强（图片来源：参考资料[1]）

因此，TRPV1⁺痛觉感受器通过调控肠道菌群的稳态来保护肠道组织免受外界损伤诱导的肠炎，而革兰氏阳性菌群以及梭状芽孢杆菌属可能是受到这群神经调控的关键靶向菌群。

接下来，研究团队试图找到痛觉感受器调控肠道炎症的下游机制。前面提到，TRPV1⁺痛觉感受器通过分泌神经肽传递、调节痛觉，那么在肠道中它也是通过同样的机制来调控肠道炎症的吗？

实验结果显示，在TRPV1⁺痛觉感受器被抑制或清除时，神经肽Substance P的水平明显下降；而向这些小鼠重新补充Substance P则能够降低小鼠肠道炎症损伤的易感性。这一系列结果说明，TRPV1⁺痛觉感受器通过分泌神经肽Substance P，介导了其在肠道损伤和肠道炎症中的组织保护功能。

最后，研究团队对比检测了炎症性肠病患者与健康人群的肠道活检组织，发现前者的TRPV1⁺痛觉感受器调控出现异常，痛觉感受器相关基因的表达也发生改变。这说明痛觉感受器对肠道炎症的影响在物种间具有保守性，炎症性肠病患者的痛觉感受器也可能起到抑制炎症、保护肠道的作用。

▲TRPV1⁺痛觉感受器通过调控肠道菌群，起到保护作用（图片来源：参考资料[1]）

综上所述，这项研究首次揭示了TRPV1⁺痛觉感受器的全新免疫调控功能，以及神经-微生物相互作用在肠道免疫和肠道微生物稳态中的关键作用，更是为肠道疾病患者的临床治疗提供了重要的理论参考和新的思路。

张雯博士指出：“现有的炎症性肠病治疗方案多数是通过调控免疫反应，来抑制抑制炎症的发展。这类免疫疗法是有效的，但患者的响应率有限。我们认为，这很可能是因为我们只看到了慢性炎症疾病发生发展的一部分，但神经系统在其中的调控作用还是未知的。目前，基于神经系统调控来改善慢性炎症性疾病的疗法还在初期阶段。因此，我们发现的肠道微生物和痛觉感受器的互作，以及其在小鼠肠炎损伤模型中的关键保护作用，为今后基于神经调节的临床药物开发奠定了基础。”

该研究主要由康奈尔大学威尔康奈尔医学院David Artis实验室团队完成，其中张雯博士为论文第一作者。在该研究中做出贡献的还有多个科研团队，包括康奈尔大学威尔康奈尔医学院Chun-Jun Guo实验室团队和圣路易斯华盛顿大学医学院Hongzhen Hu实验室团队。

在同期《细胞》杂志上，来自哈佛大学的Issac Chiu实验室团队发现，痛觉感受器通过分泌CGRP，起到了类似的保护肠道作用。（详见学术经纬同日推送：今日《细胞》揭秘痛觉保护肠道新机制，有望带来全新疗法）以上研究丰富了TRPV1⁺痛觉感受器在肠道免疫中的调控功能，为研究神经免疫互作在调控肠道稳态以及肠道炎症中的机制做出了重要贡献。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Wen Zhang et al., Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection. Cell (2022). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.008

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