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伊索寓言中，一只每天会下金蛋、但看起来平平无奇的鹅被急于求财的农夫杀死了。源于这个故事，科学界设立了一项“金鹅奖”（Golden Goose Award），专门表彰一些起初看似无聊、但日后会为人类带来巨大利益的基础研究，旨在促使政府和公众“不要杀死这些会下金蛋的鹅”。
这个奖项由包括美国科学促进会（AAAS）在内的几家组织联合设立，从2012年开始颁发，历史虽然还不长，获奖者取得的研究成果令人瞩目，产生了重大的社会影响。例如，首届金鹅奖获得者有钱永健、下村脩和Martin Chalfie——他们在水母中找到了会发出荧光的蛋白，这项成就还被授予诺贝尔化学奖。2020年，新冠疫情席卷全球，两位科学家因为尝试寻找抗体对付新冠病毒而获得了金鹅奖的表彰，这或许并不令人意外。然而有意思的是，他们找到的新冠抗体有点特别，其来源出乎很多人的意料：一头大羊驼（Ilama）。
▲为科学家带来金鹅奖的就是这头名叫“冬天”（Winter）的大羊驼（图片来源：参考资料[2]，Credit：Tim Coppens）大羊驼，以及羊驼、骆驼，属于驼科动物。1980年代末，比利时的科学家偶然发现，驼科动物能产生的抗体有两种类型：一种与我们人体产生的抗体差不多，另一种则结构更简单，体积只有普通抗体的1/4大小，被称为纳米抗体。由于尺寸更小，纳米抗体可以钻入病毒蛋白的缝隙，结合在普通抗体“挤”不进去的位点，从而有效阻止病毒感染细胞。纳米抗体还具有更稳定、易于操作的优点，因此可以和其他抗体相连，提高中和能力。此外，纳米抗体在雾化后，可以直接吸入肺部，很适合用来对付感染呼吸道的病毒，比如新冠病毒。
在新冠疫情之前，德克萨斯大学奥斯汀分校（UT Austin）的Jason McLellan教授和博士生Daniel Wrapp正在研究另两种冠状病毒——SARS和MERS。他们与比利时的研究团队合作，利用大羊驼产生相应的纳米抗体。2020年1月，当新冠病毒开始进入人们视野，两位科学家迅速想到，鉴于新冠病毒与SARS在基因序列和关键蛋白上的相似性，大羊驼体内产生的纳米抗体或许也可以用来中和新冠病毒。这一想法很快得到了实验验证，5月，他们的研究结果在顶尖学术期刊《细胞》上发表。
不过，大羊驼“冬天“在这项研究中给科学家们留下了一个没有解决的难题。“我们希望在‘冬天’体内诱导出一种可以中和所有冠状病毒的强效抗体，也许我们已经诱导出来了，但是我们没能将其分离出来。”McLellan教授说。分离微小的纳米抗体非常困难，因为大羊驼体内会产生大量的纳米抗体，而其中只有一小部分专门针对特定病毒的特定部位。
他们的实验也是从一只大羊驼开始。当大羊驼的免疫系统造出了一批成熟的纳米抗体后，利用基于质谱的方法，该论文的第一作者向宇菲对大羊驼血液里的纳米抗体进行了鉴定和定量分析，从中找出了与新冠病毒结合最紧密的纳米抗体——每毫升只需不到1纳克的抗体，就可以中和足以感染数百万细胞的病毒！ “我们开发的技术以前所未有的规模对新冠中和纳米抗体进行了检验，也让我们快速找到了数千种具有无可匹敌的亲和力与特异性的纳米抗体。” 时毅教授说，“这些纳米抗体是否可以作为新冠疗法还不确定，但用于分离它们的技术在未来将发挥重要的作用。”
▲向宇菲在手上展示纳米抗体（紫色）与新冠病毒刺突蛋白（灰色）相结合的3D打印模型（图片来源：参考资料[5]；Credit：UPMC）
不久前，当新冠病毒的不断变异引起人们的忧虑时，大羊驼带着它们的抗新冠抗体第三次登上了顶尖学术期刊！德国波恩大学领衔的一支跨国合作团队带来的复合型纳米抗体，不但可以阻止新冠病毒进入人体细胞，还能防止病毒出现所谓的“逃逸突变”，即通过变异避免被免疫系统识别。
这支研究团队利用X射线晶体学和低温冷冻电镜技术，确定了几种纳米抗体与新冠病毒相互作用的方式。随后，利用纳米抗体结构简单的优势，把4个纳米抗体“缝”在一起，让这种复合抗体同时攻击新冠病毒的不同位置，使中和活性提高了100倍以上，还让病毒通过突变而逃脱的可能性大大降低。
▲大羊驼们提供了对付新冠病毒的秘密武器（图片来源：参考资料[2]，Credit：Tim Coppens）
这些来自大羊驼的纳米抗体什么时候会进入临床，治疗新冠患者，还需要时间和进一步的测试来验证，我们拭目以待。但正如这一届金鹅奖在介绍大羊驼“冬天”时所说的，尽管很多人还没有注意到大羊驼，但在人类寻找COVID-19有效疗法的过程中，它们已经开始发挥举足轻重的作用。[1] Why the lovable llama might be a secret weapon against COVID-19. Retrieved March. 10, 2021 from https://www.anl.gov/article/why-the-lovable-llama-might-be-a-secret-weapon-against-covid19[2] Daniel Wrapp et al., (2020) Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-Domain Camelid Antibodies. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.031[3] Antibodies from Llamas Could Help in Fight Against COVID-19. Retrieved May 6, 2020, from https://news.utexas.edu/2020/04/29/antibodies-from-llamas-could-help-in-fight-against-covid-19/[4] Yufei Xiang et al., (2020), Versatile and multivalent nanobodies efficiently neutralize SARS-CoV-2, Science, DOI: 10.1126/science.abe4747[5] Llama Nanobodies Could be a Powerful Weapon Against COVID-19, Retrieved November 5, 2020, from https://www.upmc.com/media/news/110520-shi-llama-nanobody[6] Paul-Albert Koenig et al., (2021) Structure-guided multivalent nanobodies block SARS-CoV-2 infection and suppress mutational escape. Science. Doi: 10.1126/science.abe6230[7] New promising antibodies against SARS-CoV-2. Retrieved Jan. 18, 2021, from https://www.uni-bonn.de/news/008-2021本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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