「指导原则刚下发的时候，医院说注射头孢不做皮试了。后来遇到轻微过敏的患者，担心未来出现纠纷，不到半年又开始常规皮试。」东部沿海某卫生院的王平觉得头孢皮试更像是一种保险，打消患者和医院的顾虑，「某种意义上，皮试是做给别人看的。」头孢类抗菌药物究竟要不要皮试？很长一段时间内临床操作缺乏统一的规范。2004 年，原卫生部颁布《抗菌药物临床应用指导原则》[1]，未规定头孢类抗菌药物使用前需进行皮试。直至 2021 年，卫健委进一步明确，除去特定情况，头孢类抗菌药物不需皮试。[2]指导原则的出台并没有打消顾虑，部分医务人员在头孢类抗菌药物用药上还是坚持「皮一下，更安心」。丁香园论坛的一项调查显示，超六成医务人员仍在坚持做头孢常规皮试，其中半数以上甚至没有接到废止皮试的通知。
丁香园论坛调查中，64% 的医务人员仍然坚持做头孢常规皮试比起循证依据和指导原则，皮试能够带来真实的安全感吗？明确规范的指导意见，能否在发生纠纷时更好地保护医务？一直以来，临床认为头孢类抗菌药物皮试无法准确预判患者是否会过敏。从药理角度来说，头孢类抗菌药物皮试存在比较高的假阴性和假阳性结果。2013 年，韩国蔚山大学医学院过敏与临床免疫中心的研究表明，头孢类抗菌药物皮试灵敏度为 0%，阳性预测值为 0%，阴性预测值为 99.7%。[3]换句话说，研究中头孢皮试阳性患者无一例在静脉注射时发生速发型过敏反应，反倒有个别头孢皮试阴性的患者，在注射后出现全身皮疹等过敏情况。研究中头孢皮试阳性患者无一例在静脉注射时发生速发型过敏反应，图源：参考资料[3]同时，头孢类抗菌药物全身性一般过敏反应的发生率为 0.07～2.8%，过敏性休克罕见（0.0001～0.1%），不良反应发生率低。[4]这意味着，大量的头孢类抗菌药物皮试没有必要。因为皮试方法不统一、假阳性的存在，常规皮试造成浪费的同时，也会缩窄患者治疗选择和抗菌类药物的过度使用。比起循证证据，用药共识与指导原则仍相对暧昧。2015 版《中华人民共和国药典临床用药须知》和《抗菌药物临床应用指导原则》均未明确规定是否需要头孢皮试。2021 年，卫健委发布《β 内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则》（下称《指导原则》）[2]，指出不推荐在使用头孢菌素前常规进行皮试，仅在既往有明确的青霉素或头孢菌素 Ⅰ 型过敏史、药品说明书明确规定的情况下实施皮试。指导原则更侧重于强调皮试操作的医护人员的临床能力、医疗机构和医护人员对过敏反应的防控水平，而非「将预防过敏反应全部寄托于皮试、皮试适应证过泛的错误观念和做法」。同年 12 月底，全国已经有 400 余家医院明确取消了头孢类抗菌药物的常规皮试[5]。2023 年一项依托于全国抗菌药物临床应用检测网的调查指出，目前 14 个省级卫健委发文传达了《指导原则》[6]。北京市某三甲医院急诊科医师邓霞很自然的接受了改变。「由药剂科主导、推动全院执行。」刚执行的那段时间，老病号会问怎么不做皮试了。「解释一番后大多能接受。极少部分患者不做皮试拒绝用药，我宁愿换药也没让患者做皮试。」丁香园论坛的一项调查显示，超六成医务人员仍在坚持做头孢常规皮试，其中半数以上甚至没有接到废止皮试的通知。越是基层医院，取消皮试的顾虑更多。一项调查显示，无论是一直以来未要求皮试，还是在《指导原则》发布后取消皮试规定，三级医院的数量均显著高于二级医院。[6]同类型医院中，三级医院取消皮试多于二级综合医院，图源：参考资料[6]在丁香园论坛发起的调查中，不少医生提到国产头孢类抗菌药物用药会要求皮试。一位医生留言称，「以前好多次出现同一位患者使用国产头孢呋辛皮试阳性、进口药品皮试阴性的情况。」参照过往的国家药品评价抽检，注射用头孢类抗菌药物的不合格因素主要为澄清度与颜色。[7]泰州市 2007～2008 年注射用头孢呋辛钠药品监督抽验表示，县级以下医院占不合格批次的 76%。[8]需要指出的是，杂质并非是药物中唯一的过敏原。「诸如『过敏是因为制剂工艺不足导致的药物纯度不够』等看法并不完全正确。β 内酰胺类抗菌药物导致过敏的机制非常复杂，药物本身也可能会导致过敏反应。」黎舫药师解释道，目前研究认为 β 内酰胺类抗菌药物的小分子降解可能会引发类过敏反应（pseudo-allergic drug reactions）。此外，β 内酰胺类药物可发生聚合反应，药物和西林瓶胶塞也可能存在反应导致形成过敏原。是否仍然按普通杂质制订聚合物类杂质的质控限度仍未明确。[9]
除去药物质控，更多医务人员直言，皮试属于一种「对自身的保护措施」。对危机重症救治能力有限的医院而言，取消皮试也意味着增加纠纷风险。
「一朝被蛇咬，十年怕井绳。」黎舫提到，一些基层医院实际上不具备抢救的能力。「当时一位病人在诊所就医，头孢用药不到半小时出现了严重的过敏性休克。诊所反应非常迅速，将他送到卫生院。可能在卫生院看来，自己虽已经是上一级的医疗机构，但能力也有限，处理后还是转到当地的三甲医院。但患者最终还是出现了不可逆的脑损伤，把三家医院告上法庭。」
除了事后救治能力不足，患者无法准确陈述自己的用药史和过敏史，也让医生犯难。沿海卫生院的王平曾接诊过一位自述没有相关过敏史的患者，他像往常一样要求皮试。当时皮丘周围没有红肿，患者也没有感到什么异常，等到输液时才觉得头晕得厉害。被再次询问，患者才想起过去似乎出现过这个症状。王平为患者的马虎捏了把汗，也对假阴的结果表示无奈。早在 2011 年，就出现过患者自述没有过敏史，头孢用药休克死亡的纠纷。法院最终判决医方赔偿 9.32 万元。回顾判决，尽管法院认为医生已经询问了过敏史，患者家属也陈述曾使用过头孢且没有出现过敏，但考虑到患者高龄，对麻黄素、氨茶碱有过敏史，提示其存在药物过敏体质，「考虑到医院的医疗技术水平，认为接诊医生应当从履行高度谨慎注意义务的角度为患者进行皮试」。[10]冰冷的数字落到实际临床上，成为医务人人自危、坚持头孢皮试的理由。尽管王平所在的医院没有出现过严重过敏，出于避免不必要的医患纠纷，皮试废止半年后又重新开始施行。回到规范文件，无论是从临床还是法律层面上，《指导意见》都传递一个信号：合理的不做皮试，行为本身没有风险。来自国浩律师（天津）事务所的律师张永泉解释道，「仅仅是注射头孢类抗菌药物前没有皮试行为本身，不足以成为绝对的归责理由。需要关注医方是否询问患者过往史、是否进行用药监护及及时抢救。」14 起公开案件中，赔偿金额最高位 86.6 万元，归责原因是用药量及浓度存在问题
截至 2020 年，中国裁判文书网共公开 14 例 β 内酰胺类抗菌药物有效案件，判决有责原因主要是超说明书用药、未关注过敏史，超半数案件出现过敏史询问不详细、对交叉过敏反应没有尽到注意义务等情况。「纵观类案，问题多出在事后处置上，即过敏后的应对，极少把皮试作为评价重点。」张永泉补充道。「风险是可控的，如果成为行政案件或诉讼案件，医方要积极提供未作皮试的依据文件。」因此，重要的不是是否皮试，而是是否尽到应尽的注意义务。《民法典》 1221 条规定，「医务人员在诊疗活动中未尽到与当时的医疗水平相应的诊疗义务，造成患者损害的，医疗机构应当承担赔偿责任」。这意味着医生除了在医疗活动中依据法律法规、规章制度和诊疗护理常规的要求，也需要预见医疗行为结果和避免损害结果发生。如果皮试过程中没有合乎诊疗规范，反倒会被认定为存在过失。2020 年一起注射头孢曲松钠后休克死亡的医疗纠纷中，患者早前在当地诊所静滴头孢类药物无任何过敏反应，护士也遵医嘱按照规定程序进行皮试试敏。然而患者出现腹痛、恶心并呼吸困难，最终抢救无效死亡。最后，法院认为主要原因为患者自身疾病而非医疗过错，但考虑到皮试观察时间过短、未及时转入上级医院抢救等医疗行为存在过失，不排除对患者的病情加重及后期死亡产生间接作用，判决医方承担 15% 的赔偿责任，共赔偿 11.25 万。[12]「医生能做好的就是关注《药品说明书》是否需要做皮试、相应的皮试流程，同时详细采集患者过敏史、用药史，并在病历上忠实地进行记录。」张永泉建议，在询问中需要考虑现病史中与本次疾病无紧密关系、但仍需治疗的其他疾病情况，并在病历中完整包含。如有必要，医院可以增加患者病史确认签名环节。除此之外，张永泉也建议医务人员有必要做好注射药品的残液封存。「一旦发生药物反应或者输血反应，患方往往意识不到或者不知道可以封存药液、血液，但是作为关键证据，希望医院能主动提出封存，由医患双方共同封存签字后，残液保管在医院，如果真的是药液杂质造成过敏，将是至关重要的证据。」但针对患者不客观陈述病史的偶然情况，张永泉认为应该关注到院方管理。「医生天然相信患者，在做好适应证考虑和过往史问询的情况下，如果出现不良反应，院方需要有临床紧急不良事件的应急处置流程。譬如说持续监测过敏情况的时长、肾上腺素等抢救药物的放置、抢救人员的调动等。」废止过度的头孢皮试，不只是医护的责任。根据 2018 年的调查，过去对 β 内酰胺类抗菌药物皮试要求不尽相同。55 家医院有 28 家没有相应的用药规定，皮试液有使用商业青霉素皮试剂、自行配制甚至是少数使用头孢曲松作为头孢类抗菌药物的皮试药品。[13]「一些特殊情况下，即便纠纷归结于医疗意外，医方可能在实务上或者在司法上要求分担部分责任。在这类模型下，医患双方都没有过错，但是又切实发生了损失，这个损失谁来承担，是急需解决的社会性问题。」张永泉提到，「对于这类行为合规却发生意外的极端情况，通过保险、补偿机制减少医方经济损失有待商榷。」致谢：本文经 苏州大学附属儿童医院副主任药师 周密、国浩律师（天津）事务所 张永泉 专业审核
头孢皮试并非一个很新鲜的话题，很长时间以来这个话题在专业技术角度来说其实并没有太大的争议。这个问题之所以反反复复被大家提起更多的是基于法律风险的考虑。《β 内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则》的推出是杨帆教授等临床感染病学专家和国家卫健委领导勇于承担责任下努力的结果。但是，仅仅依靠医疗领域了解是不够的，这个问题的纠正也需要民众和法律界人士的广泛知晓。β 内酰胺皮试对真实过敏反应发生风险的预测性不高，更需要的是在临床实际工作中详细地询问病史，建立相对完善的病史、用药史、过敏史追溯系统。从事后抢救来看，一些医务人员可能知道抢救流程，但会出现因药物准备不足，训练不充分等因素导致无法应对严重过敏反应的情况。同时，诊疗水平也限制了基层医院对过敏患者的抢救，继而引发法律纠纷。这需要从机制层面上进一步明确和完善。
由于过敏反应的不可预见性，也需要企业和医疗机构在肾上腺素抢救自动注射针等设备上的投入。
[1]http://www.nhc.gov.cn/wjw/zcjd/201304/2da63e01325e4df8a235590112321403.shtml[2]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202104/a33f49b8c4b5421c85a5649a28a0fce2.shtml[3]Yoon, S. Y., Park, S. Y., Kim, S., Lee, T., Lee, Y. S., Kwon, H. S., ... & Kim, T. B. (2013). Validation of the cephalosporin intradermal skin test for predicting immediate hypersensitivity: a prospective study with drug challenge. Allergy, 68(7), 938-944.[4]http://zjyszk.com/TZGG/ShowContent_11454.htm[5]https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwNDA4ODk3NQ==&mid=2247494629&idx=1&sn=27df392d3ae77e43125dc886bd85308c&scene=21#wechat_redirect[6]邹鹤娟, 李颖, 吕娟丽, 杨小强, 颜青, & 杨帆. (2023). 全国医疗机构头孢菌素皮试现状分析. 中国感染与化疗杂志, 23(1), 14-19.[7]张斗胜, 薛晶, 王晨, 姚尚辰, & 胡昌勤. (2016). 注射用头孢菌素的关键质量属性分析. 中国新药杂志, 25(22), 8.[8]刘春梅, & 姜昆. (2011). 头孢曲松钠致过敏性休克病例分析. 医学信息, 24(16), 1.[9]胡昌勤. (2020). β-内酰胺类抗生素聚合物杂质控制策略的形成与发展. 中国新药杂志(11), 14.[10]崔彤等医疗损害责任纠纷二审民事判决书，中国裁判文书网[11]杨烁, 林平, 杨雅麟, 刘思彤, 张威, & 甄健存等. 从司法判决分析降低β内酰胺类药物过敏所致纠纷的策略.[12]陈晨等医疗损害责任纠纷民事一审民事判决书,中国裁判文书网[13]赵昕, 张海霞, 程青, 王小川, 肖娟, & 王晓玲. (2018). β-内酰胺类抗菌药物皮试的国内现状调查. 儿科药学杂志, 24(11), 5.丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。下载「丁香园 App」可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。↓↓↓ 医院还在进行常规头孢皮试吗？点击「阅读原文」参与讨论