21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道 近日，葛兰素史克（GSK）与合作伙伴VIR Biotechnology联合宣布，美国FDA已修订了单抗药物sotrovimab的紧急使用授权（EUA）情况说明书（Fact Sheet）。FDA已经确定，基于所有可用证据，包括VIR产生的新的活病毒数据，sotrovimab 500mg剂量不太可能对奥密克戎BA.2（Omicron BA.2）变异株有效。基于此，目前，葛兰素史克与VIR正在准备一套数据以支持更高剂量sotrovimab用于奥密克戎BA.2变异株，并将与世界各地的监管和医疗机构分享这些数据以供讨论。
2021年5月，FDA授予sotrovimab EUA：作为一种单剂量静脉输注（IV，500mg）疗法，用于直接SARS-CoV-2病毒检测法结果呈阳性、有高风险发展为严重COVID-19（包括住院或死亡）的成人和儿科（年龄≥12岁、体重≥40kg）患者，治疗轻度至中度COVID-19。谁能想，在与奥密克戎的对战中，GSK的中和抗体也“败下阵来”，而在此前，诸多业内人士认为，GSK的中和抗体是最被看好的产品之一。
那么，在当前获批使用的中和抗体药物中多数对奥密克戎株失效的情况下，新冠中和抗体药物是否还有市场？
中和抗体PK奥密克戎失利
据GSK官方资料，Sotrovimab是一种试验性SARS-CoV-2中和单克隆抗体。该抗体与SARS-CoV-1（引起SARS的病毒）和SARS-CoV-2上的相同表位结合，表明该表位高度保守，可能使耐药性难以产生。采用Xencor的XtendTM技术开发的Sotrovimab可在肺部聚集，确保对被SARS-CoV-2感染的气道组织具有理想的穿透能力，并延长半衰期。
此前，GSK和VIR公布的bioRxiv更新数据称，临床前数据表明，试验用单克隆抗体sotrovimab具有对新SARS-CoV-2变体（B.1.1.529）奥密克戎（Omicron）关键突变1的活性，包括在sotrovimab结合位点发现的突变1。这些数据是基于对奥密克戎中发现的特定个体突变进行的伪病毒测试。迄今为止，已证明sotrovimab对世界卫生组织定义的所有受关注的检测变异均具有持续活性。
除了GSK这款中和抗体药物，据Antibody Therapeutics数据库统计，截至目前，全球共有上百个靶向新冠病毒S蛋白的中和抗体项目，其中至少有20个在研项目已进入临床研究阶段。
目前，全球中和抗体临床进展较快的产品主要以再生元REGEN-COV2、君实/礼来鸡尾酒疗法Bamlanivimab+Etesevimab及阿斯利康Evusheld为主，其中，再生元REGEN-COV2是首个获得美国EUA和在日本上市的新冠中和抗体鸡尾酒疗法。而君实/礼来鸡尾酒疗法Bamlanivimab+Etesevimab在全球获批使用范围较广，阿斯利康Evusheld则在美国、英国、欧盟获批。至于单用中和抗体疗法，主要以GSK和VIR开发的Sotrovimab为主，该药物可特异性识别新冠病毒保守表位减少病毒突变株逃逸的可能性。
然而，但由于新冠疫情来势汹汹，病毒不断变异，在已上市的几款药物中，罗氏&再生元的REGEN-COV（ casirivimab+imdevimab) 以及礼来的Bamlanvimab+etesevimab对奥密克戎变异株无效，因此FDA于2022年1月24日修订对这两种新冠中和抗体的紧急使用权，限制其在美国范围内使用，并将这些抗体的使用限制于那些感染或暴露于对这些治疗敏感的新冠病毒变种的患者。
对此，有业内人士对21世纪经济报道分析称，中和抗体药物主要是通过阻断刺突蛋白跟其受体ACE2的结合或者阻断刺突蛋白的构象变化来抑制病毒的入侵，而奥密克戎突变株在病毒刺突蛋白上存在大量突变。基于已发表的文献和新冠S蛋白和不同中和抗体的结构，其中的一些突变可能会对相当一部分中和抗体药物的治疗效果带来影响，但具体到某个抗体的影响程度，还需要通过实验进行验证。
此前，再生元也称，初步测试发现，其新冠病抗体混合药物对新毒株奥密克戎无效。这一迹象表明，如果新毒株广泛传播，一种重要疗法的某些产品可能需要进行修改。
对于中和抗体药物的临床治疗作用，此前，德国埃森大学医学院病毒研究所陆蒙吉教授在接受媒体采访时表示，中和抗体对病毒突变株的作用是有限的。病毒还会继续进化，总有一个阶段，抗体的中和作用效率会降底到一定程度。那么它的保护力、治疗作用都会受到极大的影响，在临床治疗上就不具备优势。
“我们现在所讲的广谱抗病毒药物，是针对某一类相似的病毒。但新冠病毒具体多样性，进化也不定向，终结疫情不一定能够通过广谱药物实现，更好的方式是有针对性和强效的药物。”陆蒙吉说。
中和抗体还有市场前景吗？
中和抗体有效阻碍新冠病毒进入人体细胞，是治疗新冠肺炎的有效手段。中和抗体疗法包括鸡尾酒疗法和单用疗法，通过一种或两种抗体结合病毒RBD位点，达到阻碍病毒进入细胞的效果。为应对突变株的影响，采用鸡尾酒疗法或识别保守位点的单用抗体疗法，能降低变异病毒躲避抗体结合的可能性，提高中和抗体治疗新冠肺炎的成功率。
在谈及中和抗体企业目前面临的壁垒和挑战时，君实生物首席执行官李宁此前在接受21世纪经济报道记者采访时表示，主要有三方面：一是病毒变异可能会影响中和抗体的中和活性；二是无法进行全球层面大范围的覆盖，成为普及性药物；三是抗体药物的生产要求和成本较高，运输和使用的便携性都受到一定的先天限制。
尽管中和抗体领域有争议，但济民可信大分子总经理王学萍曾在接受21世纪经济报道记者采访时表示，中和抗体兼具预防和治疗的作用。与疫苗相比，中和抗体不仅可用于治疗受新冠病毒感染的患者，也可用于预防性疗法，给易感染人群提供被动免疫能力。同时，中和抗体起效快，在接受注射后能够立即生效，却对于不能对疫苗产生足够免疫应答（如老年人和免疫系统受到抑制的患者）同样有效，特异性强，又被称为“生物导弹”。
“具备中和活性的单克隆抗体具有特异性好、安全性高、作用机制明确、便于大规模生产、可同时用于预防和治疗等优点，目前已经在许多病毒、感染性疾病的临床应用中去的积极的效果。”王学萍说道。
至于如何解决上述壁垒和挑战成为中和抗体在研企业面临的重要难题？济民可信方面称，通过独特的飞泰抗体精准筛选平台可以打破这一壁垒。具体主要通过在液相中加入hAce2与S1RBD蛋白进行竞争性筛选，推测筛选出的中和抗体可以在一定程度上模拟受体ACE2的空间构象，具有广谱中和新冠病毒的巨大潜力。
此外，尽管在与奥密克戎的对战中，有不少中和抗体“败下阵来”，但丝毫不影响该领域的企业市场表现。例如，3月29日，阿斯利康就宣布，Evusheld（tixagevimab替沙格韦单抗与cilgavimab西加韦单抗组合）作为一种长效抗体组合，已获准在欧盟上市，用于成年人和青少年（12岁及以上且体重40公斤及以上）广泛人群的新冠病毒暴露前预防。Evusheld在欧洲的推荐剂量为150毫克 tixagevimab替沙格韦单抗 + 150 毫克cilgavimab西加韦单抗，两种抗体分开给药，连续肌肉注射。
此次Evusheld欧盟获批主要基于临床开发项目获得的结果。该试验初步分析显示，与安慰剂相比，使用Evusheld的受试者发生有症状新冠感染的相对风险降低了77%；中位随访6个月分析显示，有症状新冠感染的相对风险降低了83%；保护作用至少持续6个月。 Evusheld在临床试验中显示出良好的耐受性。