*本文为「三联生活周刊」原创内容
2021年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国神经生物学家戴维·朱利叶斯和亚美尼亚裔美国分子生物学家阿德姆·帕塔普蒂安，以表彰两人在“发现温度和触觉感受器”方面所做的贡献。帕塔普蒂安在72个候选基因中，坚持测试到最后一个，才发现了触感基因PIEZO。其中的PIEZO2不但参与了对压力的感知，还积极参与了我们的“本体感觉”（Proprioception），也就是人们常说的“第六感”。只要我们活着，“第六感”就会存在，甚至可以说“本体感觉”就是“活着的感觉”。
帕塔普蒂安认为，自我意识虽然虚无缥缈，但这种认同感却是实实在在的，而PIEZO基因所编码的遍布全身的压力传感器，就是自我意识的物质基础。从这个意义上说，“本体感觉”就是人工智能和人类最大的区别所在。
在这段难熬的日子里，我们的生活被病毒、核酸、体温、疫苗、封城、隔离和口罩这些新的流行词搅得支离破碎、面目全非。很多人把希望寄托在科学家身上，希望他们能及时地站出来，研制出专门针对新冠病毒的疫苗或者特效药物，帮助人类摆脱困境。去年的诺贝尔奖很“贴心”地把生理学或医学奖颁给了丙肝病毒的发现者，又把化学奖颁给了基因编辑工具（CRISPR-Cas9）的发明者，这两个奖都和新冠疫情有很强的联系，可谓实至名归、皆大欢喜。转眼间，又到了一年一度的诺奖时刻。北京时间10月4日下午5点半，万众瞩目的2021年诺贝尔奖颁出了第一个奖项，生理学或医学奖颁给了……温度和触觉感受器？这个选择让几乎所有的业内人士都大跌眼镜，因为没有任何一家专业媒体机构事先猜中结果。
美国加州大学旧金山分校的神经生物学教授戴维·朱利叶斯（IC photo 供图）“其实这个奖来得正是时候，因为温觉和触觉是人类感知世界的两种极为重要的途径。”评奖委员会成员之一、瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institute）的神经生物学家阿卜杜·艾尔马尼拉（Abdel El Manira）对记者说，“在过去的一年里，几乎每个人都在刻意地保持社交距离（Social Distancing），我们渴望肌肤相亲，怀念拥抱带来的那种温暖的感觉。”这个解释非常暖心，让诺贝尔奖这个一向拒人于千里之外的科学界最高奖变得有人情味儿了。但平心而论，今年的生理学或医学奖和新冠疫情一点关系也没有，而是回归了诺贝尔奖的传统，即偏向于奖励那些对理解这个大千世界有帮助的重大发现，即使这个发现没什么人关注，暂时也看不出有任何实际的用途。“我们对热、冷和触摸的感知能力对于提高人类的生存概率，以及增进人类对周围世界的了解至关重要。但大多数人对这种能力早就习以为常，不觉得有什么奇怪之处。”评奖委员会的另一位成员，同样来自瑞典卡罗林斯卡医学院的神经生物学家帕特里克·恩福斯（Patrik Ernfors）在颁奖典礼上如此评价今年的获奖成果：“但是，温度和压力是如何转化成电信号，从而被我们的大脑感知的呢？这是大自然隐藏了很久的一个秘密，这个秘密终于被今年的两位获奖者破解了。”颁奖典礼结束后，恩福斯教授通过越洋电话对本刊记者详细解释了这个奖的来龙去脉。通常认为，人类的感觉系统可以分成五大类，分别是视觉、听觉、嗅觉、味觉和触觉。科学家们从几百年前起就开始研究这些感觉系统背后的作用机理，并逐渐意识到所有的感觉都是以电信号的方式通过神经系统传递至大脑的。要想做到这一点，不同类型的信号（声、光、味、触等）必须首先被转换成统一的电信号，这个工作是由专门的感觉细胞来完成的。美国斯克利普斯研究所的分子生物学家阿德姆·帕塔普蒂安（IC photo 供图）
科学家们很早就分辨出了负责处理各类信号的神经细胞，但最难的是找到每一条信号通路的源头，即那个能够把不同类型的信号转变成电信号的分子，科学术语称之为传感器（Sensor）。这项工作是在分子生物学研究技术发展到一定阶段之后才得以逐渐完成的，其中视觉、嗅觉和味觉完成得最早，而听觉系统的传感器也早已有了眉目。另外，声音本质上就是一种振动能量，和触觉有着千丝万缕的联系，所以触觉就成了这场战役中最难攻克的堡垒。触觉研究的困难之处在于其涵盖范围非常广泛，不但全身所有的表皮细胞都可以被看作触觉系统的一部分，而且广义的触觉不只局限于对压力的感知，还包括对温度和疼痛的感知，不像其他4种感觉系统那么容易定义，因此触觉研究首先必须解决方法论的问题。这一点对于生物学研究尤其重要，因为很多生物学问题之所以至今无解，很大原因就在于研究方法的缺失。这个难题最终是以一种“意外”的方式被解决的。上世纪90年代的某一天，美国加州大学旧金山分校的神经生物学教授戴维·朱利叶斯（David Julius）去超市买东西，看到一个货架上摆满了各种风味的辣椒酱，牌子多得数不过来。震惊之余他暗暗发誓，一定要想办法找到辣味的受体，搞清楚辣椒为什么会引起灼痛感。朱利叶斯于1955年11月4日出生于纽约的一个犹太家庭。他从小就是个标准的好学生，读书期间曾经师从两位未来的诺贝尔奖得主，在学术的道路上可以说是一帆风顺。他一直对神经受体感兴趣，在哥伦比亚大学做博士后期间克隆了著名的神经递质5-羟色胺（Serotonin，又名血清素）的受体，可谓一战成名。凭借这项成就，朱利叶斯于1989年顺利地进入了加州大学旧金山分校，继续研究神经受体。
因为缺乏研究手段，神经受体的研究难度很大，一直进展缓慢。上世纪80年代末期，分子克隆技术迎来了一次飞跃，科学家们学会了如何用DNA作为工具，帮助他们更加高效地寻找特定的蛋白质。朱利叶斯抓住了这个机会，和同事们一道构建了一个包含数百万个DNA片段的基因库，然后用辣椒素（Capsaicin，辣味的来源）作为鱼钩，成功地钓出了一段和辣椒素相匹配的基因片段。后续研究表明，该片段对应着一个跨膜蛋白，能够和辣椒素特异性地结合在一起。就这样，辣椒素的受体被找到了，相关论文发表在1997年出版的《自然》（Nature）杂志上。《叫我第一名》剧照
基因分析显示，该受体基因属于一个名为TRP的蛋白质家族，因此这个基因被命名为TRPV1。该蛋白家族早就在果蝇中被发现了，但功能未明。如今我们知道，TRP家族的蛋白质全都横跨细胞膜的两侧，从而构建了一个离子通道，负责控制阳离子（钙、钠或镁）的进出。当这个蛋白的三维结构因为某种刺激（比如和辣椒素分子相结合）而发生改变时，通道就会被打开，导致细胞外的阳离子（对于TRPV1来说，是钙离子）大量涌入细胞内部，改变了细胞内外的电压差，形成一个电脉冲。于是，化学信号（辣椒素）就转变成了电信号，TRPV1就是辣椒素的传感器。更妙的是，朱利叶斯又发现TRPV1不但可以识别辣椒素，还对高温有反应，两者几乎是等价的。他立刻意识到，这个离子通道本质上就是一个高温传感器，辣椒素只不过是辣椒这种植物进化出来的一种模拟高温效应的防御性分子而已。哺乳动物体内有TRPV1受体，所以不会去吃辣椒。鸟类没有这种受体，最适合传播辣椒种子。写到这里必须指出，朱利叶斯的运气简直好到爆棚。如果他从一开始就试图寻找温度受体，肯定不会像寻找辣椒素受体这么容易，因为温度不是一个好用的鱼钩，不太容易钓到正确的受体基因片段。当然了，辣椒素受体的筛选也不是一件容易的事情。基因库到底怎么建才最合理？这个库应该导入什么样的细胞才最有效？运用什么样的测试手段才能快速而又准确地筛选出和辣椒素这个鱼钩相匹配的蛋白质片段？这些难题都不好解决，需要研究者具备高超的实验技巧及无限的耐心。从这个角度来说，朱利叶斯的好运气来自他本人的不懈努力，老天爷是不会随便扔馅饼的。著名的法国微生物学家路易斯·巴斯德曾经说过：“机遇偏爱有准备的头脑。”这句话在朱利叶斯身上再一次得到了验证。
发现哺乳动物高温受体TRPV1之后，朱利叶斯团队又用薄荷醇（薄荷的主要成分）作为鱼钩，找到了哺乳动物的低温受体TRPM8。薄荷让人感觉清凉，和辣椒正好相反，但两者其实都是植物为了适应哺乳动物的存在而进化出来的小伎俩，背后的道理是一样的。
几乎与此同时，由美国斯克利普斯研究所（Scrippes Institute）的分子生物学家阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）领导的一个研究小组也独立地找到了TRPM8受体，以及另一个能够被更冷的温度所激活的低温受体TRPA1，进一步扩展了哺乳动物温度受体的范围。如今我们知道，哺乳动物的皮肤表面有一系列温度传感器，分别对应于不同的温度区间。这些温度受体有机地组合在一起，让哺乳动物对外部环境的温度变化产生了一个具有连续性的本体感受，这个能力显然对提高哺乳动物的生存概率至关重要。在过去的一年里，几乎每个人都在刻意地保持社交距离，我们渴望肌肤相亲，怀念拥抱带来的那种温暖的感觉（视觉中国供图）
那个敢于和朱利叶斯教授一较高下的帕塔普蒂安是个亚美尼亚裔美国人。他于1967年10月2日出生于黎巴嫩首都贝鲁特，18岁时随家人移民美国，依靠勤工俭学攒够了学费，在加州大学洛杉矶分校（UCLA）完成了本科学业。2000年他加入了位于加州圣地亚哥市（San Diego）的斯克利普斯研究所，成为一名助理教授，从事温度受体研究。但当大部分温度受体都被发现之后，帕塔普蒂安毅然决定走出舒适区，向感觉神经受体领域的制高点——触觉受体发起挑战。正如前文所说，哺乳动物的温度受体大都是用一些能够导致类似感觉的化学物质（比如辣椒素、薄荷醇或者芥末油等）作为鱼钩而间接发现的。触觉受体研究没有这么好的便利条件，前文所说的那个“基因库钓鱼法”就不好用了，必须反其道而行之，运用排除法进行反向寻找。经过一系列艰苦的实验，帕塔普蒂安实验室找到了一种对压力敏感的小鼠细胞系，如果在其表面施以适当的压力，就会在其内部产生一个电脉冲，可以被专门设计的细胞探针观察到。有了这套压力检测系统之后，研究人员分析了该细胞系里表现最活跃的基因，从中选出了72个最有可能的候选基因，用分子生物学的方法依次将其敲除（Knockout），然后再测量失去了某个基因的小鼠细胞对压力的反应。如果这个基因真的是触觉基因，那么在敲除了该基因之后，小鼠细胞就不会在压力刺激下产生电脉冲了。这个实验设计得非常精巧，但帕塔普蒂安及其同事们依然花了3年多的时间才终于找到了第一个哺乳动物触觉基因，取名PIEZO1（希腊语“压力”的意思）。不久之后，他们又找到了一个与PIEZO1相关的压力受体基因，取名PIEZO2，相关论文发表在2010年出版的《科学》（Science）杂志上。PIEZO1和PIEZO2分别编码两种结构相似的压力传感器，能够把施加于细胞表面的压力转变为电信号并上传至大脑。人类的大部分触感，包括抚摸顺滑表面时产生的愉悦感、接触粗糙表面时产生的不适感，以及对尖利物体的本能躲避等，都是PIEZO基因的功劳。我们对拥抱的渴望，则是触感基因PIEZO和温度基因TRP共同作用的结果，因为拥抱带来的绝不仅仅是触感，还有对温度的感知。只有两者有机地结合起来，才能让我们体会到人与人之间的紧密接触所带来的愉悦和安慰。《当哈利遇到莎莉》剧照
更有意思的是，PIEZO基因在身体内部也有表达，而且还参与了对肺泡、血管、膀胱和大肠等部位的压力调控，从而间接地影响了呼吸、血压和排泄等一系列生理过程。因为这个原因，PIEZO基因具备成为很多治疗性药物靶点的潜力。已有研究表明，PIEZO基因对一些不明原因的异常疼痛有影响，也有可能在骨骼的形成和维护过程中发挥作用。但是，因为大家对于PIEZO基因的真正作用还了解得不够深入，以它为靶点的药物研发项目还很少。相比之下，以TRP基因为靶点的药物研发已经热过好几轮了，很多制药厂都试图研发出基于TRP的新型止痛药，因为现有的绝大多数止痛药都属于阿片类药物，对于治疗神经性疼痛的效果不太好，而且容易产生副作用。可惜的是，因为TRP受体的成药性比较差，截止到目前还没有任何一家药厂获得成功。换句话说，本年度的诺贝尔生理学或医学奖之所以颁发给温度和触觉受体研究，确实不是因为它们带来了某种超级好药，而是因为这两项研究具备极高的理论价值。前文提到的这几个感觉基因当中，尤以PIEZO2最为有趣。帕塔普蒂安及其同事们发现，这个基因不但参与了对压力的感知，而且还积极参与了“本体感觉”（Proprioception），即对四肢相对位置和身体空间位置的自我感知。插图｜赵阳
想象一下这样的场景：你坐在一把椅子上，面前的桌子上放着一个杯子，你闭上眼睛，试着用手触摸自己的鼻子，再去碰一下这个杯子，你肯定能很轻松地完成这组动作，因为你的“本体感觉”是正常的。但是，这个世界上有极少数人却做不到这一点，他们只要把眼睛闭上，就会彻底失去位置感和空间感。如果没有视觉的帮助，这些人甚至连自己的鼻子都摸不到，更不用说桌子上的那只水杯了。研究表明，这些人之所以丧失了“本体感觉”，就是因为他们体内的PIEZO2基因发生了突变。帕塔普蒂安认为，我们的肌肉神经末梢存在着大量的压力传感器，它们每时每刻都在记录肌肉的拉伸情况，并把这些信息传递给大脑，后者正是通过这些信息自动计算出了身体躯干和四肢的相对位置，以便随时调整身体姿势，对周围环境的变化迅速做出反应。更有意思的是，这个过程不需要我们动用自己的主观意识，我们似乎总是“知道”自己身处何方，根本不需要思考，这是因为我们身体里的压力传感器数量庞大，关于身体位置的信息总量几乎是个天文数字，假如我们需要凭借主观意识去思考这个问题，那么我们的大脑肯定就会忙得无暇干别的了。于是进化将这个工作交给了潜意识，“本体感觉”也就有了一个更常用的名称，叫做“第六感”。这种感觉很难被定义，因为很少有人能准确地描述出这种感觉究竟是什么样子的。也正因如此，大多数人根本不会意识到这种感觉有多么重要。事实上，这是人类生存所必需的一项技能，因为我们不可能每时每刻都依靠视觉来定位，我们做出的很多动作都是在“本体感觉”的帮助下才得以快速完成的，比如走路和奔跑。《大小谎言》剧照
“潜意识”还有一点和其他5种感觉非常不一样，即它几乎从来不会关闭，而是永远在线。举例来说，我们闭上眼睛就关闭了视觉，堵住耳朵就关闭了听觉，但除了极少数情况之外，我们每时每刻都知道自己的四肢处于什么样的状态，而且可以凭借肌肉记忆知道周围物体的位置。换句话说，只要我们活着，这个“第六感”就会存在。我们甚至可以说，“本体感觉”就是“活着的感觉”。拥抱之所以让我们感到喜悦，不仅仅是因为拥抱让我们触碰到了另外一个人，更是因为这个动作唤醒了自己的“本体感觉”。拥抱让我们意识到自己还活着，因为这个动作需要两个活生生的人合力才能完成。
72是个神奇的数字。孙悟空的魔法72变，今年是中华人民共和国诞辰72周年。帕塔普蒂安当年挑选了72个候选基因，然后挨个儿尝试，结果他在试了71个候选基因之后，仍然没有找到目标。幸亏他没有放弃，仍然坚持尝试了第72个候选基因，终于发现了PIEZO基因，拿到了今年的诺贝尔奖。
从概率上讲，这件事实在是过于神奇了，好像老天爷一直在刻意隐瞒这个秘密，不想让人类轻易地知道。PIEZO基因到底有何神奇之处？答案显然不在压力传感器本身，而是那个神秘的“第六感”。有越来越多的人相信，“本体感觉”和自我意识有着千丝万缕的联系，因为自我意识本质上就是大脑对自己身体的一种认同感。帕塔普蒂安认为，自我意识虽然虚无缥缈，但这种认同感却是实实在在的，而PIEZO基因所编码的遍布全身的压力传感器，就是自我意识的物质基础。从这个意义上说，“本体感觉”就是人工智能和人类最大的区别所在。图源 | 视觉中国
随着电脑的计算能力越来越强大，如今的人工智能已经可以在很多具体的工作上轻松超越人类大脑了。但是，依托于人工智能的机器人却在一些看似很简单的事情上进展缓慢，比如走路或者奔跑，更不用说那些涉及情感的事情了，机器人在这方面简直是完败。究其原因，机器人缺乏“本体感觉”很可能是最大的差别所在。如果单比算力的话，如今最先进的电脑早就超越人脑了，但迄今为止没有任何一台机器人能够像人体那样自带那么多压力传感器，也没有任何一台电脑会把芯片、处理器、电源和机箱等看成是自己的一部分。换句话说，所有的人工智能都是在用纯理性的目光冷眼看世界。它们不具备自我意识，从不把自己看成是这个世界的一部分，因此也就对世间万物没有任何感情，永远是这个世界的局外人。当然了，PIEZO基因编码的压力传感器只负责传递关于自己身体的信息，真正的自我意识则是在大脑里形成的。这方面的研究还处在初级阶段，未来这个领域一定会诞生出更多的诺贝尔奖。
本文为原创内容，版权归「三联生活周刊」所有。欢迎文末分享、点赞、在看三连！转载请联系后台。
▼ 点击阅读原文，一键下单本期新刊。