21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 最近，在一众临床专家及罕见病患者群体为《第二批罕见病目录》的公布而欢喜之际，也有一群人仍然为深陷“缺医少药”境地感到身心俱疲。
9月20日，国家卫生健康委、国家药监局等6部门联合发布了《关于公布第二批罕见病目录的通知》。在第二批罕见病目录中，共有86种罕见病被纳入，加上第一批罕见病目录中的121种，我国共有207种罕见病被纳入目录。也是在此期间，21世纪经济报道记者了解到，包括慢性肉芽肿疾病（CGD）在内的不少罕见病尚未被纳入，而这背后不少患者还面临药物断供的现象。
来自华东地区刘萍（化名）告诉21世纪经济报道记者，2022年7月孩子被确诊为慢性肉芽肿病，在进行系统的诊断治疗后，医生建议使用克隆伽玛（注射用人干扰素γ），要求按疗程使用这一药物，并坚持随访以调整给药方案。“为了孩子的救治，哪怕连续用一辈子，对我们普通患者家庭来说，还是可以承受的。但是最近在配药时被告知，暂无药供应。不仅在当地医院，我几乎问遍了整个上海的所有渠道也都被告知这一结果，实在让人犯愁。”
针对这一现象，复旦大学附属儿科医院临床免疫科主任王晓川教授在接受21世纪经济报道记者采访时表示，罕见病药物“一药难求”的现象是事实，缺药是一种常态，复旦儿科医院也时常碰到这样的情况。
根据公开信息，克隆伽玛适应症包括类风湿性关节炎、肝纤维化、慢性肉芽肿病（CGD），由复星医药集团自主研发生产，2022年获批上市CGD适应症。
“尽管我们在国内最先将克隆伽玛用于免疫缺陷病的特异性治疗，也推动生产厂家保持生产，但药物的生产受多方面因素的影响，尤其是这类用于罕见病的药物。除了CGD外，还有另一类原发性免疫缺陷孟德尔遗传结核分枝杆菌易感疾病（MSMD）更离不开克隆伽玛。”王晓川教授指出，对于很多患者而言，这一药物是不可缺少的存在。
那么，究竟为何会出现克隆伽玛“断供”的现象？
不容忽视的规范用药
其实，有些疾病，不仅绝大多数普通人连听都没听说过，就连医生一辈子也难得见到几例，甚至全国也就几百例，CGD就是其中之一。
根据《中国罕见病定义研究报告2021》的定义：新生儿发病率低于万分之一，患病率低于万分之一，患病人数低于14万，符合其中一项的疾病，即可为罕见病。全球目前已知的罕见病超过7000种，全球罕见病患者已超过3亿，其中我国大约有近2000万患者。
作为非常罕见的疾病，慢性肉芽肿病（CGD）是一种罕见的原发性免疫缺陷病，在婴儿期或幼儿期发病，主要特征为反复且严重的细菌和真菌感染及肉芽肿形成，最典型的临床表现有反复发热、局部化脓性炎症（包括反复肺部感染、淋巴结炎、肝脓肿、骨髓炎、皮肤脓肿或蜂窝织炎），重者危及生命。
在发病率方面，根据临床数据显示，目前CGD在美国的发病率约为1/200000，其他国家为1/450000～1/111000，我国虽暂时没有相关流行病学数据，另据目前文献报道的国内历年累计病例仅数百例。
王晓川教授介绍，当前国内还没有CGD发病率的统计，该疾病总体发病率估计与国际上1/20万接近。随着近年来二代测序技术的应用，CGD的诊断人数略有增多，尤其是近年来对PID知识和诊断技术的推广，在成人期也不断有CGD患者被明确诊断。
通常，针对较为罕见的罕见病，一来发病率较低更为罕见，二来诊断率更低，从发病到明确诊断的时间更长，三来其药物供给来源更少，以至于确诊后真正能够得到治疗的患者更少。
CGD的治疗难度较大，此前主要采用包括抗生素、抗真菌、抗结核药物的对症治疗，但无法对该疾病进行良好管理，因此仍存在尚未满足的临床需求，这也导致了CGD患者用药难的情况。
王晓川教授进一步指出，随着社会的进步，在CGD的治疗方面，目前主要有三个方向，一是针对其易感染的特点，予以抗感染和预防感染的抗生素治疗；二是针对免疫受损的免疫治疗，目前具有一定效果的是注射用人干扰素γ治疗，可以改善CGD患者的免疫功能，有助于减少感染次数和减轻感染的严重程度；三是造血干细胞移植，具有根治性效果。但风险也较大，国内的移植成功率约在70-80%。
“国内临床明确诊断CGD并治疗开始于2003年，预后效果随着治疗能力的完善而不断改善，病死率也明显降低。而目前是综合考虑患者情况，对患者采用不同的治疗策略。上述三种治疗方法，前二者是基本治疗手段，第三种因不同个体而选择性实施。”王晓川教授说，前面谈到CGD患者的治疗主要是三个方面。无论哪种方式，免疫治疗始终是基本治疗之一。值得一提的是，只有注射用人干扰素γ这种被国内外临床实践证明有效的免疫治疗手段，是CGD综合治疗措施、改善CGD预后的重要手段之一，也是CGD的特异性治疗手段。
面对国内只有数百例的CGD，也要求专科医生根据患者的实际情况，合理使用治疗方案。
制药企业的困境
不过，虽然注射用人干扰素γ被证实为有效的免疫治疗手段，但药物供给却并非一帆风顺，而这也给患者的疾病管理和生存质量带来了一定的影响。
王晓川教授指出，CGD的病人没有克隆伽玛的直接后果是给临床控制病情带来很多困难，不使用克隆伽玛的患者感染率和感染的严重程度都会明显增多。“克隆伽玛是一种特异性免疫因子，其主要作用是改善机体抵御感染的能力，对于身体内不能产生的伽玛干扰素的免疫缺陷患者（比如MSMD），更是具有不可取代的替代治疗作用。如果没有这种治疗手段，CGD和MSMD这类罹患免疫缺陷病的患者，只能被动依赖抗生素抵御危及生命的感染，其后果是抗生素的使用明显增多，预后也会更差。”王晓川教授指出，正常个体不存在这类缺陷，所以抗感染的能力较好，使用克隆伽玛就是尽量使得这类免疫缺陷患者的免疫力尽量接近正常个体的免疫状况。
针对这一药物供给情况，21世纪经济报道记者走访了该药物的生产企业负责人上海凯茂生物医药有限公司总经理戴素霞，据她介绍，克隆伽玛最初获批的适应症主要用于类风湿性关节炎和肝纤维化适应症的治疗，而这两大适应症的市场销量并不大，在2018年，公司基于战略调整，曾计划把这一车间用于其他产品生产，该药曾有过一段时间停产。但期间公司接到不少患者家属、医院的电话询问，心情十分焦急，后来才知道这个药品在临床上还用于慢性肉芽肿病等罕见病治疗，对有些孩子来说确实是救命药。
2022年8月，克隆伽玛正式获批用于慢性肉芽肿病的治疗。“克隆伽玛这款药合计年用量非常少，但是我们投入的各项费用却不低。” 戴素霞进一步指出，该产品为治疗用生物制品，本公司使用了独立车间专用于本产品生产，药厂生产该药每批制剂最低批量通常为几万支，生产成本较高，且每生产一批，因销量极其有限，大部分产品可能报废。但即使在如此艰难的境地下，公司仍决定出于人道主义救治的考量，从社会责任出发，即使这个药处于“生产即亏损”的状态，公司依旧决定坚持生产下去，以帮助减轻更多患儿的疾病痛苦，使患儿不会因断药而造成临床不良结局。
“目前克隆伽玛最近的一批药物是今年6月份到期。由于前期疫情影响，我们正在加快组织生产，由于药品生产周期较长，预计11月份可以实现全国供货。”戴素霞对记者说。
如何保障多方利益？
随着知晓度和重视度不断提高，罕见病患者缺医断药的消息总是能牵动社会的关注。
一直以来，相比于其他疾病，罕见病及其患者群体具有一定的特点：一方面，罕见病患者人群极小，由此罕见病的诊疗技术、医药技术、市场容量就比较小；另一方面，由于市场容量小，市场回报会偏低，如此也导致罕见病的诊疗技术供给不够充分，供给上市的罕见病医药产品往往单价比较高，使得个体及其家庭层面的疾病负担是比较沉重。此外，罕见病医疗保障往往面临着少数群体，这与医疗保障要保基本、保大部分人群的基本原则存在一定的冲突。
近年国家层面也在不断提高罕见病药物可及，但是仍存在诸多待解问题。从临床的角度来看，王晓川教授认为，罕见病的问题比较复杂，涉及的面很广，科技水平、临床能力、政策法规和经济方面都会影响到罕见病药物的可及性。当然，影响已有的罕见病药物可及性问题主要是政策和经济这两个方面，经济的问题又分为药品生产企业和患者个体两个方面，政策、药企经济、患者个体经济这三者如何能切实有效地落到实处并可行，归根到底大概还是需要政策加速落实、加速做细。
“国家医疗保障制度对基本医疗和常见多发病诊治已经做得很好。但对于极端复杂、种类繁多的罕见病的相关制度还是处于起步阶段，难度太大。最好是分阶段、分层推进。比如可以就国内已有的，或自主研发的罕见病治疗药物予以优先支持，各方力量各尽所能，这样才能逐渐达成良性循环。”王晓川教授说。
在如何推动新药创新研发保障患者可及性的路径上，也有不少国际上的一些药物激励政策值得我国去借鉴。有资深罕见病研究专家对21世纪经济报道指出，治疗罕见病的药物被称为孤儿药，因为临床试验时间长，药物市场狭小，回收成本难度大，药厂对于孤儿药的研发和生产意愿不足。为此目前有50多个国家制定了孤儿药药品法规以鼓励和推动孤儿药的生产。也希望国家《罕见病目录》的发布为罕见病诊疗带来积极的意义，能够推动国家相关政策的制定和各项鼓励措施落到实处。
例如，美国1983年颁布了《孤儿药法案（ODA）》，该法案包括政府资助研发经费，简化孤儿药审批程序，降低孤儿药申报费用，缩减新药临床试验病例数，减免孤儿药的销售税收等。这项法案实施后，美国FDA从之前有34种孤儿药上市上升到如今的600多种，每年上市的孤儿药占上市新药1/3。
“我国有关部门目前也在积极努力，期望通过制定相应的激励政策，对国内罕见病在创新药研发和政策、知识产权保护、定价机制、优先审评审批等方面给予国内企业提供支持。这一举措将大力推动原创新药的研发，为罕见病患者带来福音。”上述专家说，但也存在诸多掣肘，仍需进一步突破。
作为一项系统工程，罕见病保障制度需要各方协作，特别是在目前中国罕见病事业正驶入快车道之际。目前，随着越来越多的治疗药物进入市场，如何打通患者用药的最后一公里，提高患者保障问题也需要进一步加快研究。