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序
今年我们可能会看到一些市场巨大的疾病领域迎来多个药物的巅峰对决,例如在肥胖症上,诺和诺德的网红减肥针索马鲁肽很快将迎来礼来的替西帕肽的挑战;而阿尔兹海默症可能也将有两个机理类似的新药获得FDA批准,进入这一蓝海市场。同一个疾病里,同时或接近同时出现两个重磅药物并不常见,借此机会,打算写写这些重磅药物对决的文章。今天借礼来阿尔兹海默新药三期成功的东风,说说渤健/卫材的lecanemab和礼来的donanemab即将开始的竞争。
1. 谁更有效?
2. 比更有效,还是比更安全?
3. 谁能先上市?
理论上来说,lecanemab已经上市——渤健/卫材今年1月通过加速审批的方式获得了FDA批准。加速审批依赖的是分子标记,即清除β淀粉样蛋白的能力。礼来之前的试验设计使得donanemab申请加速审批上市失败——除在受试者中展示清除β淀粉样蛋白这一分子标记物外,还需要一定时间的安全性跟踪。donanemab由于申请加速审批的安全性跟踪时间不足被拒了。
也就是说donanemab还未上市,而lecanemab名义上已经上市了。可这种上市也只是名义而已。因为之前另一个β淀粉样蛋白抗体aducanumab获得FDA加速上市审批时的一地鸡毛,美国主要覆盖老人的保险Medicare给所有β淀粉样蛋白抗体药来了个特殊对待:以分子标记物为标准获得加速审批的,除非在验证有效性的临床试验里使用,一律不报销。
阿尔兹海默的主要患者群体是老人,Medicare的这一政策意味着获批FDA加速上市的β淀粉样蛋白抗体药在美国得不到支付方认可,没有商业市场,等于没上市。
因此,从现实角度看,donanemab和lecanemab都谈不上真正打开了阿尔兹海默的大市场。谁能尽快完成FDA全面上市申请(BLA)并获得批准,谁就可能成为第一个真正打开阿尔兹海默症广阔商业市场的药物。这方面lecanemab具有绝对优势,它已经递交了全面上市申请,潜在的FDA决定日期是2023年7月6号,donanemab预计到第二季度才能递交FDA申请,即便走优先审批通道,年底能获批都将是奇迹。
而且这里还可能有进一步对lecanemab有利的变数。Medicare之前设立的标准是针对aducanumab这个在三期临床试验里有效性未能完全证实的药物。lecanemab获得加速上市后出现了一个尴尬的局面:虽然和aducanumab一样是加速上市,可这个药的三期临床试验确实成功了。
因此,如今要求Medicare解封lecanemab的呼声不小。例如,美国多个地方检察官正在商议联合起诉,要求Medicare开始为lecanemab买单。如果在此类压力下,Medicare以及其它商业保险转向,那么lecanemab很可能更早获得先发优势。
之前由于Medicare的限制,渤健/卫材都未下力做lecanemab的商业推广。以如今两个药的状况看,短期内lecanemab的先手优势不可小觑,而donanemab日后的追赶能力,很大程度上会取决于ARIA方面能否有改善。
4. 是否值得的疑问
阿尔兹海默症是对社会影响巨大的疾病,一旦有新药能在这一广阔市场里被认可、被接受,那么该药无疑将成为重磅药物。对于donanemab和lecanemab来说,成功的三期临床试验已经让它们无限接近撬开阿尔兹海默蓝海市场的大门。可是这类药物是否值得的争议恐怕不会因此而消失,甚至可能在很长一段时间伴随着β淀粉样蛋白抗体药。
别看donanemab延缓认知能力恶化35%的数字表面上很好看,可是无论是donanemab还是lecanemab,它们做到的只是在一定程度上延缓患者恶化的速度——患者仍然在恶化。这些药物没有阻断阿尔兹海默这一退行性疾病的“退行”。
ARIA等副作用带来的安全性问题、抗体药物高昂的价格、每隔几周就要经历的药物注射等等,都会让这些药的作用到底值不值,变得不那么容易判断。
阿尔兹海默领域的一个看法是CDR-SB评分差别在0.5分以上算是具有临床意义的差别。lecanemab三期临床试验里,经过18个月的用药,lecanemab组CDR-SB评分降低了1.21分,安慰剂组降低了1.66分,差距达到了27%,不算差,可绝对差距只有0.45分,不到0.5分。
在这方面,donanemab倒可能有优势,在公布的数据里,18个月安慰剂组CDR-SB下降2.4分,按29%的延缓程度计算,绝对差距接近0.7分,过了0.5。只不过,从lecanemab的少降低0.45到donanemab的少降低0.7,不是靠药物延缓认知功能恶化程度上的能力上有绝对差距,而是两个试验安慰剂组的恶化程度就有不同。
另外,CDR-SB可是0-18分的打分系统,4分以下属于非常轻微的认知功能障碍:
lecanemab试验人群基线CDR-SB只有3.2分左右,donanemab按招募标准看大概率也是类似。
从两个药都是延缓恶化CDR-SB分数20-30%的水平看,大概对应的是用药两年,在本身认知障碍等症状极轻微的阿尔兹海默症早期患者身上,延缓恶化半年的水平。
无论是lecanemab还是donanemab,能否真正打开阿尔兹海默的蓝海市场,恐怕将取决于能否说服医生、患者、支付方等思考角度各异的利益相关者(stakeholder),综合有效性、安全性、经济性、便捷性等各个方面,这些药物到底是否值得,或者在哪些患者中值得。
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参考资料
https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-significantly-slowed-cognitive-and-functional
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948
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