辉瑞的新冠口服药Paxlovid成功后，3CL蛋白酶成了最热门的新冠口服药靶点。
在海内外众多追随者中，日本盐野义的S-217622是最有望青出于蓝而胜于蓝的。
根据之前的临床数据，与辉瑞的Paxlovid不同，S-217622能够单药使用，且安全性和便利性都要更好。今年2月，S-217622已在日本申请上市，不出意外的话S-217622将成为下一个新冠口服“神药”。
但就在昨天（4月12日），S-217622被曝出致畸风险，盐野义正考虑不推荐孕妇使用。
受此消息影响，盐野义股票13日一度暴跌近16%，为 2011年3月以来最大的盘中跌幅。市值也一度从2.31万亿日元，跌至1.952万亿日元，蒸发近3600亿日元，折合人民币180亿元左右。
市场的担忧也不难理解。虽然目前关于S-217622致畸的具体原因尚未披露，但这一曾被寄希望通过结构改进成为me better新冠口服“神药”，眼下却有可能因安全性问题，变成me worse。因为同为3CL蛋白酶抑制剂，辉瑞的Paxlovid并未曝出致畸风险。
虽然孕妇用药向来谨慎，即使S-217622致畸，可能对正常人群使用影响也不大。盐野义也表示，这可能不影响获批。
但这依然为国内投资者提了个醒。3CL蛋白酶抑制入局者虽多，不少药企国内也在做3CL蛋白酶抑制的me too药物，最终大家的结果却未必能相同。
核心在于，这场me too之战已经转向升维战。在这个过程中，我们除了关注药物疗效、结构改造，安全性问题同样不容忽视。
最热门的新冠口服药靶点
2021年，辉瑞的新冠口服药Paxlovid的问世，以89%的有效率震撼全球。3CL蛋白酶也随之成为最热门的新冠口服药靶点。根据华创证券数据，目前全球共9款相关药物在研。
大家都知道，新冠病毒是一种RNA病毒。在病毒入侵人体后，会最先合成一个分子质量很大的前体蛋白质，然后再由专一的酶加工切割，产生多种成熟的蛋白质。
其中，3CL蛋白酶是切割新冠病毒多肽链的关键，负责病毒自身编码中剪切和加工RNA。
因而，理论上通过抑制3CL蛋白酶的活性，使得蛋白前体不能裂解和形成成熟病毒体，那么病毒自然就不能进行自我复制了。
更重要的是，新冠病毒非常狡猾，能够通过一次次变异逃脱中和抗体的追击。但3CL蛋白酶切割位点在冠状病毒属“高度保守”，非药物诱导突变的自然突变不太可能发生。
这也就意味着，不管是德尔塔毒株还是奥密克戎毒株毒株，任你三十六番变化，3CL蛋白酶抑制剂都能发挥作用。
在临床实践中，3CL蛋白酶抑制剂的表现也不负众望。与安慰剂相比，在症状出现3天内使用Paxlovid的患者，住院或死亡的风险降低了89%。
对于作用如此强大的靶点，国内外众多药企纷纷采取跟随策略。
去年11月，先声药业紧随辉瑞新冠口服药的步伐，与中科院上海药研所一同开发针对新冠病毒关键3CL蛋白酶的候选药物SIM0417。4月10日，该药物已经完成所有受试者的给药。
去年12月，广生堂子公司也通过与药明康德合作开发了3CL蛋白酶抑制剂；云顶新耀则通过license in，从新加坡获得一款3CL蛋白酶抑制剂。
不过总的来看，国内的3CL蛋白酶抑制剂均处于临床早期，距离真正上市还需时日。
目前全球范围，3CL蛋白酶抑制研发进度最靠前的当属盐野义的S-217622，2月25日，其已经在日本申请上市。并且，S-217622还展现出比Paxlovid更强的安全性和便利性，靠一己之力将3CL蛋白酶抑制争夺战拉至升维战。
/ 02 /
3CL蛋白酶抑制剂升维战
虽然辉瑞的口服药率先上市，但这并不意味着3CL蛋白酶抑制剂的争夺战结束了。毕竟，众多口服药紧随其后，而如果后来者在安全性、有效性等方面都有突破性进展，那么Paxlovid的地位也有可能受到动摇。
典型如默沙东的Molnupiravir，虽然率先上市，但由于有效性仅30%，且存致突变可能，销量已被Paxlovid反超。
而对于辉瑞来说，目前最有力的竞争者就是盐野义的S-217622。
此前S-217622的Ⅱa期的实验数据显示，在服药第四天与安慰剂相比，S-217622低剂量组、高剂量组分别能够将新冠病毒载量下降63%、80%；而在用药第六天，低剂量组病毒载量更是下降100%。
在疗效方面，所有服用S-217622的患者均未发展成需要住院的程度，而安慰剂组有14.3%的患者需要入院治疗。并且，S-217622对奥密克戎毒株也有效。
更重要的是，与Paxlovid不同，S-217622通过结构改进，能摆脱对P450酶抑制剂（如利托那韦）的依赖，单药治疗新冠，将适用人群范围扩展。
辉瑞的Paxlovid是一种复方制剂，由3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332和CYP3A4抑制剂利托那韦共同构成。
3CL蛋白酶抑制剂的作用，我们在前文已经提过，不再赘述。但利托那韦的作用是什么呢？这还要从PF-07321332谈起。
PF-07321332是一种多肽衍生物，肽类药物由于药物分子量大，难以通过消化道的生物膜加之肝脏的首过效应，导致其生物利用率较低。在动物试验中，猴对PF-07321332的口服生物利用度仅为8.5%，静脉注射半衰期仅为0.79小时。
简单理解，就是PF-07321332口服药通过胃肠道吸收进入全身循环的过程中，真正能进入循环并且发挥有效性的药量其实很少。
大部分药物被代谢，代谢的药物越多，血药浓度也愈小，药效也就越小。患者需要每天多次服药才能保持血药浓度。这样无疑会让患者觉得麻烦，患者依从性也会比较差。
为了应对这一问题，研究人员将PF-07321332与CYP3A4/5抑制剂利托那韦联用，以降低其在人肝微粒体的内在消除率（肝脏首过效应的主要起效物质）。
通过PF-07321332与强效CYP3A4抑制剂利托那韦（RTV）共同给药，PF-07321332治疗浓度得以提高，Paxlovid应运而生。
但是，成也萧何败也萧何。虽然二者配合使用使Paxlovid得以成药，但对一些患有其他疾病的患者来说，其服用的药物可能高度依赖Cyp进行代谢，当这一酶被抑制后，药物代谢受阻，严重甚至的可能会导致生命危险。
比如，未控制或未确诊艾滋病感染者使用Paxlovid可能会导致HIV-1耐药性，此外做为辅助的利托那韦还可能会导致肝损伤。
但偏偏，很多高风险新冠患者恰恰又是那些需要服用多种慢性病药物的基础病患者。这无疑限制了他们的用药。
如果能单用3CL蛋白酶抑制剂，这一问题将会迎刃而解。而盐野义的口服药便可以不依靠利托那韦，单药发挥作用。
虽然同为3CL蛋白酶抑制剂，但S-217622与辉瑞结构迥异，并不含多肽结构。
在对猴子和狗的临床试验中，S-217622的清除率低，半衰期更长，分别为10小时和30小时，且所有测试动物的口服生物利用度都很高。这使得它无需和利托那韦联用，且每日服用一次就能达到药效。
而辉瑞的口服药，每次需要服用2片PF-07321332和一片利托那韦，一天需要服用两次。二者相比，S-217622在使用上要便利得多。
如果一切顺利，S-217622有可能通过结构改进，由3CL蛋白酶抑制剂me too药物晋级为me better药物。
/ 03 /
黑天鹅悄然而至
新药研发总是充满了不确定性，不到最后一刻，永远难言成功。
备受期待的S-217622被曝出存在致畸的风险。4月12日，盐野义的一位发言人表示，在动物模型中，当给予怀孕的兔子高剂量药物时兔胎出现了畸形。如果孕妇服用，可能会有致畸性风险，导致发育中的胎儿异常，因此不建议孕妇使用。
虽然有分析师认为，这一问题影响不大，因为一般来说，监管机构很少会积极向孕妇推荐药物。并且其他新冠药物也有类似风险，比如默沙东的Molnupiravir，虽存在导致突变的风险，但也获得了FDA的批准，不过被FDA黑框警告孕妇不应服用。
另一些分析师则表示深切的担忧，认为由于潜在的致畸风险，S-217622的成功几率从50%降到了5%。
盐野义尚未披露S-217622的致畸因素，在此之前，安全性问题可能都将萦绕其左右。这也加深了投资者的担忧。4月13日，盐野义股票盘中一度暴跌近16%，为2011年3月以来最大的盘中跌幅。
同为3CL蛋白酶抑制剂，为何辉瑞的Paxlovid却没有出现致畸反应？目前这一问题的答案我们不得而知。不过，辉瑞的Paxlovid虽然不会致畸，但在此前对于兔子的临床试验中，过高剂量会导致胎儿重量的减少。
而盐野义的遭遇也给国内药企提了一个醒，即便是同一条新药研发之路，也可能走出不同的结果。
单纯的me too策略，很容易做成me worse，需要药企对于所存在的问题做出自己的改动，才能做出真正的me better。
文／方涛之
PS：「氨基财经」搭建了投资者交流平台，欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号进群交流。