作者：PDs.
1 月 7 日，日本国立癌症研究中心在 NEJM 报告了两个独特的病例：患有宫颈癌产妇经阴道分娩时，宫颈癌细胞转移至胎儿肺部，造成肿瘤种植。
这是全球首次报道孕妇在生产过程中将癌症细胞通过种植播散，传播到新生儿身上的病例。
图源：NEJM
病例介绍
第一个病例为 23 个月大的患儿，因反复咳嗽 2 周入院。
CT 结果显示，这个患儿的肺部有多个沿着支气管的散在结节，胸腔镜下取结节样本病理检查提示神经内分泌肿瘤，并伴有局灶性腺体样分化。
但出于某些原因，患儿的父母没有让他接受治疗。
一年后，患儿返院复查的 CT 显示，部分病灶消退，但同时检查结果进一步确认：这种癌症顺着支气管播散。
凑巧的是，这个患儿的母亲在产后 3 个月后，被诊断为宫颈鳞状细胞癌。
由于病情出现反复，肺部转移灶病理提示低分化癌伴神经内分泌分化，于是复核当年切除的子宫标本病理，发现提示宫颈癌低分化鳞状细胞癌，局部可见神经内分泌分化与腺癌成分混合——这和患儿此前的病理结果不谋而合。
图源：参考资料 1
为了弄清楚这个肿瘤组织究竟是不是由母亲传给儿子的，医生比较了两者的肿瘤测序结果，发现了他们有相同的致病性 KRAS 和 TP53 突变。
患儿肿瘤组织里还发现了 47 个外显子单核苷酸多态性（SNP）等位基因，值得注意的是，这些等位基因在患儿的体细胞内并不存在，但却在母亲的体细胞内出现。
此外，FISH 分析，这名男性患儿肺部肿瘤的基因中并没有 Y 染色体。患儿的肺部肿瘤基因组里发现生殖细胞基因组中不包含的基因，说明患儿肺部的肿瘤和母亲所患的宫颈癌高度相关。
对两者的 HPV PCR 检查显示，两者肿瘤细胞均为 HPV 18 型阳性。
图源：参考资料 1
在接受几轮化疗没有取得明显成效后，患儿入组了一种新型单抗的临床试验。这种单抗取得了很好的疗效，病灶缩小到可以进行手术的程度。在实施肺叶切除术 12 个月后，患儿目前没有病情复发的迹象。
第二个病例为一个因胸痛入院的 6 岁患儿。
CT 提示，患儿左肺门区有一个直径 6 公分的占位。而随后的病理确诊为黏液腺癌。
由于这个病理分型在肺癌中实属罕见。而患儿的母亲在生产患儿 3 个月后就被诊断为宫颈黏液腺癌，而在 2 年后死于宫颈癌。
通过患儿母子肿瘤测序结果的比较，医生发现了他们也有同样的致病性 KRAS 和 STK11 突变，以及 38 个外显子 SNP 等位基因。
另外，FISH 分析也表明了这名男性患儿肺部肿瘤也没有 Y 染色体，而且两人的肿瘤细胞均为 HPV 16 型阳性，进一步说明了母子所患癌症的相关性。
图源：参考资料 1
在进行多轮化疗后，原本直径 6 公分大的肿瘤终于慢慢缩小。患儿随后接受了左全肺切除术，在术后 15 个月的随访中仍然没有复发。
临床意义
正如文章开头所说，这是世界上首次报道孕妇在生产过程中，可能将癌症细胞播散到新生儿身上的病例。
2 例患儿 CT 都提示了一点：经过 2 年甚至 6 年的进展，肿瘤仍然只在肺部生长，并且只沿着支气管分布、进展。
这种生长模式明显和传统意义上的癌症扩散模式大相径庭，说明癌症细胞并非突破胎盘屏障进入患儿体内的。
在分娩过程中，婴儿吸入了这些可能携带有癌症细胞的羊水或分泌物，就有可能导致癌症细胞在肺部种植，导致肿瘤的母婴垂直传播。
HLA 是异体移植中接受移植的受体产生免疫识别和排斥的主要靶点。第一个患儿缺失了 HLA I 类等位基因，这个缺失可能有助于母亲癌症细胞在患儿体内长期存活。
另外，这名患儿在诊断出肿瘤 1 年后，在没有接受任何治疗的情况下，部分的病灶居然能够自行消退，这种消退在转移性神经内分泌肿瘤中极为罕见。
第一个病例肺叶切除术后病理的流式细胞术分析也表明，肿瘤组织中的免疫细胞比例明显高于其余肺组织。同时，肿瘤组织中的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的比例也较高，这和肿瘤应对 PD-1 疗法的情况相符。
这些现象说明了患儿身上可能存在某种免疫应答，影响了肿瘤的生长速度。而这也可能是第二个患儿在 6 岁才出现症状、同时肿瘤居然还没发生转移的原因。
不管是肿瘤种植还是播散后的缓慢生长，具体的原因，仍然有待探究。（审核：gyouza，z_popeye）
致谢：本文经 浙江省人民医院产科主治医师 仲子星 专业审核
像这种通过孕期妊娠女性传给胎儿，在出生后表现出癌症的病例确实非常罕见，从 1958 年第一起报道至今，仅有 18 例。其中宫颈癌的母胎传播只有 1 例报道。[2]
这两例罕见病例的宫颈癌细胞传播能力很强。从孕妇的情况分析，孕妇未接种 HPV 疫苗，在胎儿出生前 7 个月宫颈细胞学阴性，直至婴儿出生后 3 个月被诊断未宫颈癌，前后只有 10 个月。这种速度在宫颈癌中是非常罕见的，一般来说，宫颈从 HPV 感染到具有真正恶性潜能的癌前病变最少需要 7 年。[3]
从婴儿来分析，宫颈癌脱落的癌细胞只可能来自于阴道分娩时胎儿吸入的羊水或带有宫颈癌细胞的阴道、宫颈分泌物，也就是几个小时的短暂吸入，就导致了肺部的恶性累及，也相当不可思议。
作为一名妇产科医生，罕见病对于我们是可以开阔眼界的。但是，对于一般肿瘤的预防、治疗参考意义不大。
借助这个病例，我们可以回顾一下关于中国宫颈癌的筛查、诊疗。宫颈肿瘤仍是当前中国最常见妇科肿瘤。但在一些发达国家、地区，大约排到女性肿瘤的第十位左右。[4, 5] 主要的原因有两个，一是因为我国的宫颈癌前病变筛查还不够规范系统，很多地方甚至还没有推广，从而导致了很多宫颈癌没有在癌前病变阶段处理；二是因为我国对于宫颈癌疫苗的使用一直比较谨慎，近年来才开始推广。随着这两点的推广和重视，在未来可以推测，我们很有希望明显减少宫颈癌的发生，让宫颈癌成为一个真正可防可控的疾病。
题图：图虫创意
参考资料：
[1] Arakawa A, Ichikawa H, Ogawa C, et al. Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):42-50.
[2] Herskovic E, Ryan M, Weinstein J, Wadhwani NR. Maternal to fetal transmission of cervical carcinoma. Pediatr Radiol. 2014 Aug;44(8):1035-8.
[3] Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E, Costa MC, Sobrinho JP, Prado JC, Ferenczy A, Rohan TE, Villa LL, Franco EL. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst. 2003 Sep 3;95(17):1336-43.
[4] Wang B, He M, Chao A, Engelgau MM, Saraiya M, Wang L, Wang L. Cervical Cancer Screening Among Adult Women in China, 2010. Oncologist. 2015 Jun;20(6):627-34.
[5] Cervical Screening Programme, England - Statistics for 2014-15. The Health and Social Care Information Centre, November 2015.
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