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“新冠肺炎疫情刚开始的时候，很多抗原试剂厂商拿给我看临床报告，我感叹怎么这么厉害，都是（灵敏度）100%？再一看，都是用危重症患者做的。” 选择不同病程的病人开展临床，可能导致得到的性能数据“虚高”。
南方周末记者对比了美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟等审批条件发现，在几项关键指标的要求上，中国2022版新规走在了全球前列。目前国内申请新冠抗原检测试剂注册的企业已有一百多家。评审新规发布后，已经有几十家企业撤回了申请。新规颁布后有利于公众了解Ct值和病毒载量之间的关系，也能够加强公众在出现症状5天内，病毒载量相对高的时候及时进行抗原检测的意识。对自测用户来说，“自测前清空鼻腔，重重地哼几口气，采鼻拭子的时候下手‘狠一点’，准确率就会更高。”
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文｜南方周末记者 海阳
南方周末实习生 黄佳钰 符文馨
责任编辑｜曹海东
采鼻拭子，插入试剂稀释，再将液体滴到检测卡上。等待片刻后，白色的薄膜上开始浮现横杠。结果若是两条横杠表示“阳性”，测试者应立即向卫生部门报告，等待核酸检测的进一步确认。
据南方周末记者不完全统计，过去不到一个月内，吉林、长春、上海、杭州等城市开展新冠抗原自测的次数在2000万次以上。自2022年3月11日国内开放自测用途后，抗原检测已成为核酸检测的有力补充。
推广抗原检测的同时，卫生部门不厌其烦提醒公众该方式的局限性。“抗原检测的灵敏性比核酸检测要弱。我们强调一定要规范地进行采样和检测。”4月1日的国务院联防联控机制新闻发布会上，北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强如此表示。
抗原检测试剂的性能究竟如何？什么情况下会发生漏检？不同品牌的试剂之间优劣如何？谁又来为它们的质量把关？
目前已有多个第三方研究机构对抗原检测试剂性能做了研究。最近的是3月13日，非营利组织香港生物科技协会发布一则报告，比较了香港市场上买到的24款抗原检测试剂，其中17款由内地厂商生产，结果良莠不齐。
“我们也很惊讶，居然产品之间品质相差这么远。”香港生物科技协会主席于常海对南方周末记者表示。
截至4月6日，国内获批的抗原检测试剂已达24款。3月14日，国家药监局医疗器械技术审评中心发布了《新型冠状病毒抗原检测试剂注册技术审评要点（试行）》（下称2022版新规），抗原检测试剂注册门槛大幅提高。
在业内人士看来，新规像一把筛子，将许多针对中、弱阳性患者表现不佳的产品拦在了门外。
2022年4月3日，上海松江广富林街道，志愿者无接触上门服务，配送抗原检测试剂盒。 （人民视觉/图）
新规首提Ct值，有企业撤回注册申请
“主要告诉我们要准备哪些材料，不要乱报。”安徽一家医药企业研发总监透露，2022版评审新规发布后，药监部门已在各省举办线上讲座，向企业宣讲新规。
上海市一家抗原试剂厂商的负责人梅川表示，江苏省也举办了类似培训，有中国食品药品检定研究院（中检院）专家出席。“专家的意思是，如果觉得产品灵敏度达不到要求，就不要送过来了，送过来也只是增加中检院的一个工作量。”
梅川的公司之前做的临床试验不符合新规，目前打算在国外再补一个临床。
对提交抗原检测试剂注册的企业而言，3月14日是一个分水岭。这一天，新规替代了2020年2月出台的《2019新型冠状病毒抗原/抗体检测试剂注册技术审评要点》（下称2020版规定），提出了更为细致的评审要求。
南方周末记者对比了美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟等审批条件发现，在几项关键指标的要求上，2022版新规走在了全球前列。
以评价抗原检测试剂准确率的核心指标灵敏度和特异性为例，2020版规定中，灵敏性的最低要求是90%，2022版新规提高到了95%。灵敏性指的是患病受试者中检出阳性结果的比例，特异性则指的是无病受试者中检出阴性结果的比例。这两个数字越高，证明产品的准确性越接近核酸检测的结果。
更重要的一项变化在于，2022版新规对检测试剂的Ct值做出了规定。Ct值（Cycle Threshold）是核酸检测中的一个指标，指的是每个反应管内的荧光信号到达设定的阈值时所经历的循环数。通俗而言，Ct值能够衡量样本病毒浓度高低，Ct值越高则病毒浓度越低。
新规要求临床试验的阳性样本中不同病毒载量样本应分别具有足够的样本量：以核酸检测试剂阳性判断值Ct≤38为例，建议Ct值≤30的阳性样本例数不低于170例，Ct值＞30的阳性样本例数不低于30例。
2020版规定并没有提出Ct值指标，仅要求临床试验的入组人群“包括部分恢复期病例”，也未对人数和比例作出要求。2022版新规相当于要求产品在囊括弱阳性受试者的同时，能够确保产品性能无太大变化。
这对抗原检测试剂的生产厂商提出了巨大挑战。华大基因研发技术经理李德晟对南方周末记者表示，“一般来说核酸检测在Ct值30至35仍能很好地检出，但抗原试剂在30就已经属于临界状态了，检出符合率会大大下降。”
南方周末记者查阅了3月14日之前已在海外上市的抗原检测产品公开的临床数据发现，大部分厂商的指标包括了特异性、灵敏性、一致性、产品检出限等指标，但未涉及Ct值。从第三方机构引入Ct值范畴后进行的独立研究来看，许多厂商并不能满足2022版新规要求。
梅川透露，目前国内申请新冠抗原检测试剂注册的企业已有一百多家。评审新规发布后，已经有几十家企业撤回了申请。
主流抗原试剂性能参差不齐
Ct值，或者说新冠病人的病毒载量，与传染性究竟有何关系？
病毒学家常荣山此前接受南方周末记者采访时表示，一般Ct值35左右的样本是弱阳性，但30以下说明浓度不低。香港大学李嘉诚医学院生物医学学院教授金冬雁则对南方周末记者表示，一般Ct值在15以下的感染者有超级传播风险，21以上仍有传播性，达到30以上才基本没有传播性。
国家卫健委发布的第九版新冠肺炎诊疗方案中，轻型病例连续两次新型冠状病毒核酸检测N基因和ORF基因Ct值均≥35即可出院。上一版方案中，出院条件为连续两次核酸检测阴性，核酸检测结果的Ct值界限值为40。
在3月17日举行的上海市新冠肺炎疫情防控新闻发布会上，复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏表示，通过研究发现，当Ct值阈值调到30倍扩增时基本传染性已经很低了。而Ct值为35的病人基本不具备传染性，居家隔离即可。
综合来看，30的Ct值是一根安全的基准线。市面上主流的抗原检测试剂，在这一标准下的检测表现如何？答案参差不齐。
保罗·恩里希研究所（PEI）参与德国的医疗器械、疫苗和生物药的审评工作。该研究所长期开展独立的、针对德国上市抗原检测试剂的质量评估，该所按照Ct值小于等于25、25至30、大于等于30三个区间，分别测试灵敏性。如果在Ct值25以下时，产品灵敏性低于75%，则判定为不合格，需要从德国的认证名单上移出。目前，PEI已统计了至少245款产品，其中46款判定为不合格。
评估的结果还显示，在通过测试的199款产品中，当Ct值来到25至30的区间，检测结果出现巨大分野：一些厂商，如合肥必欧瀚的产品灵敏性仍有95%。但韩国NanoEntek公司产品的灵敏性仅8.7%，一家浙江厂商产品的灵敏性仅4.3%，另一家北京厂商产品的灵敏性甚至是0%。
需要注意的是，PEI研究所使用的是实验室样本，并非临床试验。在真实世界研究中，灵敏性随Ct值增加而减弱的趋势要相对平缓。
2022年2月发表于国际期刊《病毒（Viruses）》的另一项研究中，比利时科学家团队收集了116份感染了Delta或Omicron毒株的阳性样本，测试了6款抗原检测试剂的灵敏性。在Ct值小于25时，全部产品的检出率都在94%以上。而在大于25的区间里，包括中国产品在内，有5款的检出率降至20%至40%之间。
总部位于日内瓦的非营利组织创新诊断学基金会（Foundation for Innovative New Diagnostics）对全球36款市面主流抗原检测试剂产品的临床试验中，在Ct值小于33时，8款来自中国的产品的灵敏度分布在68.4%至97.5%之间，有4款高于90%。需要指出的是，每款产品都是独立开展研究，其受试者的情况各不相同。
香港生物科技协会最近发布的研究报告显示，新加坡、韩国、美国、中国等国家和地区生产的产品中，有的在稀释几倍后仍能检出阳性样本，有的产品甚至对橙汁、自来水产生阳性反应。最终，该报告推荐使用四款中国生产的检测试剂。
2022年3月17日，新冠抗原检测试剂盒在天津市药店上架销售，市民可持身份证登记购买。 （人民视觉/图）
Ct值：欧盟“不设卡”，美国要求高
海外市场上的抗原检测产品质量良莠不齐，一个可能的原因是审批门槛更低。
南方周末记者发现，许多国家和地区的审评中对Ct值要求较低，对整体灵敏度、特异性的要求也低于中国2022版新规。
如今，许多企业喜欢标榜自家抗原检测试剂获得了欧盟CE证书。但一位业内人士对南方周末记者表示，不同欧盟成员国发证机关的审评门槛不一，“比如德国、法国就会严格点，一些小国家就松一点”。
拿到CE证书后，只有在至少一个成员国获得性能评估（如德国PEI），才能被列入欧盟通用白名单，进而在全部成员国使用。该名单于2021年1月建立，由欧盟卫生安全委员会管理。名单对产品性能评估的要求是，报告需写明受试者Ct值。产品整体灵敏性高于80%，或Ct值25以下的强阳性患者检出率90%以上，即符合要求。
据南方周末记者不完全统计，目前取得欧盟CE证书的抗原快检产品有615款，其中至少有317款来自中国。而列入通用白名单的共有203款产品，其中至少109款来自中国。
美国食品药品监管局（FDA）的紧急使用授权（EUA）要求更加严格。李德晟表示，在华大基因申报时，FDA要求企业提供病例的Ct值数据，且受试者中10%至20%的样本的Ct值需要在30以上。
李德晟指出，FDA的上述要求显示出其对不同程度感染者测试差异的重视。因此华大基因结合了FDA的相关要求，进一步细化Ct值分层研究，增加了对Ct值25以下、25至30之间、30以上几个区段的产品性能监控。他表示，FDA规定的最低灵敏度是80%，但华大基因产品在Ct值30左右仍有90%以上的检出率。
4月6日，南方周末记者查阅FDA审评要求发现，FDA对Ct值的要求已经更新：对于抗原检测试剂自测盒的审评要求为，受试者中10%至20%的样本需要在作为对比的核酸检测的检出限3个Ct值以内。
目前，FDA共授权17款抗原自测产品的EUA，其中3款来自中国。南方周末记者查询了FDA披露的三家取得EUA的中国厂商九安医疗、艾康生物、东方生物的使用说明发现，公示的临床数据虽都统计了受试者出现症状的时间，但未显示Ct值信息。
梅川并不认为欧盟药审机构在有意降低门槛，“我觉得一开始设计评审规定的时候，可能没考虑过Ct值的问题。大家都觉得抗原检测是用来定性的，如果检出率差一点，可能问题也不是太大。”
2022年3月24日，吉林，市民使用新冠抗原检测试剂盒自检。 （人民视觉/图）
国内产品临床数据难寻
“新冠肺炎疫情刚开始的时候，很多抗原试剂厂商拿给我看临床报告，我感叹怎么这么厉害，都是（灵敏度）100%？再一看，都是用危重症患者做的。”于常海表示，“你看到的数据，可能来自不一样的样本选择方式。但是这方面（之前）没有规定。”
选择不同病程的病人开展临床，可能导致得到的性能数据“虚高”。“抛开Ct值单纯谈灵敏度其实没意义。一些厂商找了一帮很严重的感染者，随便测一个都是百分百的检出率，你去测试刚刚感染的、体内病毒含量比较小的人，这时候才考验试剂的灵敏度。”梅川说。
在4月2日举行的2022新冠病毒抗原检测国际研讨会上，张文宏称，“很多试剂公司在研究时，大多数会选择有症状时间窗口期进行检测，但具体到实际临床应用上，由于应用场景不同，灵敏性和特异性还是会低于实验室的数据。”
目前，欧盟白名单上，除少数几家厂商如珠海丽拓、杭州隆基提及Ct值范围以外，大部分国内外厂商仅公布灵敏性、特异性两个数字。
在FDA批准的17个产品中，有4款产品的使用说明页面公示了同一项用11个不同Ct值的Omicron毒株进行测试的数据。该项试验由美国国家卫生院开展，结果显示，表现最好的一款产品能够检出的样本Ct值上限为25.8。
取得EUA的九安医疗曾在公告中发布自家产品在同一试验中的数据，并称“100%检出”。1月12日，深交所的问询函指出，九安医疗在1月7日发布的公告中称自家试剂盒在实验中“100%的检测出了最大Ct值为21.59（n=5）的Omicron活性病毒样本”，却并未披露其他7个测出阴性的样本情况。
九安医疗回复深交所问询函称，其试剂盒对Ct值大于等于23.87的6个样本完全不能检出。天津证监局据此认为九安医疗此前未对全部实验结果进行披露，披露信息不完整。2月22日，决定对九安医疗两名高管采取监管谈话的监督管理措施。
目前已获批企业是否按2022版新规，进行了统计Ct值的临床试验？梅川持否定态度。他表示，正常情况下抗原检测试剂从联系医院，到寻找不同年龄、性别、人种的临床受试病人，再到开展检测，整个过程至少持续数月。
这也能从另一方面获得证实。目前获批产品大多属于应急审批。南方周末记者发现，国家药监局官网公示出的企业注册信息中，除南京诺维赞外，其余企业的注册证有效期都只有1年左右。注册信息中提示“本产品仅为应急储备用”，要求企业在延续注册时出具临床报告。
3月22日，南方周末记者致电多家已在国内上市的抗原检测试剂厂商，询问其临床数据。除一家厂商提供了灵敏性和特异性数字外，其余厂商皆要么表示不清楚临床试验是否统计Ct值，要么表示不便透露。
国家卫健委临床检验中心副主任李金明在3月15日举行的新闻发布会上表示，我国已经批准的抗原检测试剂的灵敏性在75%-98%，特异性在95%-99%之间。张文宏在4月2日的研讨会上建议，为避免假阴性，抗原检测试剂需要至少每三天测一次，才能达到核酸检测的水平。
Ct值门槛尚有争议
需要厘清的是，虽然Ct值与病毒载量挂钩，病毒载量与传染性成正比，但对于是否要将Ct值纳入新冠检测产品的检测标准，学界仍有争议。
一项发表在《柳叶刀》杂志预印本平台SSRN上的研究显示，哈佛医学院团队研究比较了三种美国市面常见的抗原检测试剂对Omicron毒株的检测能力，结果发现，在样本Ct值达到27.5以上时，所有试剂全部失去检验能力。不过，该研究强调，“新冠病毒的传播与病毒载量有关，但也和暴露时长、是否戴口罩、通风条件、免疫能力、症候学以及毒株特点有关。传染能力是一个多维度现象，因此仅凭Ct值来设立门槛，目前仍然很困难。”
“用的什么试剂，什么仪器，不同实验室不同的人员操作，都可能会导致Ct值的参差。所以要把它变成一个完完全全的金标准，还需要花点时间。”于常海说。
梅川表示，负责任的厂商会不断迭代产品，提高质量。这两年，新冠抗原试剂的研发技术已经有了长足进步。因此，过往的试验数据不一定代表现行产品的性能。
对自测用户来说，影响最大的还是操作手法是否规范。“自测前清空鼻腔，重重地哼几口气，采鼻拭子的时候下手‘狠一点’，准确率就会更高。”一家江苏抗原试剂厂商的质检人员告诉南方周末记者。
李德晟指出，过去普通民众对Ct值缺乏了解，新规颁布后有利于公众了解Ct值和病毒载量之间的关系。这也能够加强公众在出现症状5天内，病毒载量相对高的时候及时进行抗原检测的意识。
抛开外在因素影响，随着订单增加，厂商产品质量将接受更大挑战。“如果大量使用抗原检测会面临一个问题，即厂家能否做好质控，保证检测能力和检测效能。”4月2日的研讨会上，张文宏如此表示。
此前，就曾出现抗原检测试剂企业“自断财路”的案例。1月10日，英国公司Avacta表示，将暂停抗原检测产品AffiDX的销售，原因在于公司检测发现，在病毒载量较低的情况下，AffiDX对Omicron变异病毒的灵敏度低于其他变异病毒。消息发布后，Avacta的股价在一天之内下跌27%之多。
Avacta公司首席执行官Alastair Smith在一则声明中表示，“我们认为应当对所有抗原试剂盒进行针对Omicron的灵敏性研究，并分享结果，以确保公众能对这些试剂的检测结果抱有信心。”
（应采访对象要求，梅川为化名）