本文作者：方婧玉
「神药」二甲双胍或将再添新用途。
2023 年 3 月 6 日，一篇来自美国明尼苏达大学、约翰霍普金斯大学等机构的联合研究发表于柳叶刀旗下预印本平台 SSRN。
这项多中心、四盲、平行随机 III 期临床试验证实，在新冠感染早期服用二甲双胍，可使新冠后遗症的风险降低 42%；如果在症状出现后 4 天内开始服用二甲双胍，则能进一步使新冠后遗症发生风险降低 63%。
论文截图
多少人会出现新冠后遗症？
根据 WHO 发布的新冠肺炎疫情后临床病例定义，新冠后遗症被定义为：SARS-CoV-2 感染后 3 个月出现症状，最短持续 2 个月，且无法用其他诊断来解释者。
Nature 曾发文指出，有高达两百余种复杂症状在新冠治愈后仍困扰患者。而根据哈佛公共卫生学院的一项研究，4 万多名纳入研究的患者涉及极度疲惫（58%）、头痛（44%）、注意力障碍（27%）、脱发（25%）、呼吸障碍（24%）等 50 余种主要症状[1]。
在 Omicron 流行前，The Lancet 发布的一项荷兰大型研究数据显示，每 8 名感染新冠肺炎的成年人中即有一人会出现新冠后遗症[2]。
2022 年 10 月，一项由世界卫生组织牵头、全球医学科学家合作的研究，完成了当前最大规模的新冠后遗症研究，对 22 个国家共 120 万新冠确诊患者自我报告的随访情况，结合全球新冠感染数据进行分析。
结果显示，在有症状的新冠感染 3 个月后，3 个自我报告的后遗症症状群中，仍有至少 1 个后遗症表现的比例为 6.2%。其中 3.7% 的患者报告了持续性的呼吸问题，3.2% 为持续性疲劳合并身体疼痛或情绪异常，2.2% 有认知水平异常。
同时，研究还表明，感染 3 个月时，新冠住院患者仍有后遗症者达 27.5%，而非住院患者则仅有 5.7%，而 ICU 监护患者的后遗症更为严重，3 个月时高达 43.1%。
不同类型患者数据对比 图源：文献 1
如何治疗新冠后遗症？
曾有统计显示[3]，截至 2021 年 7 月 28 日，全球范围共有来自 22 个国家的 59 项关于新冠后遗症的研究在临床试验管理机构注册，这些研究囊括了新冠后遗症的呼吸系统症状、疲劳、认知障碍、头痛、嗅觉障碍等多个领域，研究的治疗手段也包括药物治疗、生物制剂、膳食补充剂和运动/心理治疗等等。
但遗憾的是，截至目前，这些研究大部分石沉大海，仅有几项研究的结果发表在同行评议期刊上，但依然存在受试者数量少、研究采用非盲设计等局限。
最新研究：二甲双胍真的有效吗？
2023 年 3 月 6 日，由明尼苏达大学医学院助理教授 Carolyn Bramante 领导的团队在柳叶刀旗下预印本平台 SSRN 发表了随机、多中心、四盲平行对照 III 期研究 COVID-OUT 的长期随访结果。
COVID-OUT 研究招募了一批 30～85 岁、BMI 位于超重或肥胖范围、近 7 天内出现新冠病毒感染症状且近 3 天至少有一次新冠病毒检测呈阳性的受试者，按照 1:1:1:1:1:1 比例分为 6 个小组、3 个队列，采用安慰剂对照的形式分别检验在新冠病毒感染期间短期口服二甲双胍（一种降糖药）、氟伏沙明（一种抗抑郁药）或伊维菌素（一种具有抗炎活性的抗寄生虫药物）对感染后 10 个月内新冠后遗症发病率的影响。
值得注意的是，参与试验的受试者的特征，一定程度上也代表了最常出现新冠后遗症的人群。
其中，在研究人员重点关注的二甲双胍组，共有 1323 名受试者最终被纳入研究。
在进行了为期 10 个月的随访后，研究人员将 1125 名至少完成 6 个月的问卷随访的二甲双胍队列受试者纳入最终分析。
在排除了新冠疫苗接种、合并使用其他药物等干扰因素后，研究发现，相比安慰剂，早期口服二甲双胍将新冠病毒感染者在感染后 300 天内出现后遗症的风险降低了 42%（二甲双胍组确诊率 6.3% vs. 安慰剂组确诊率 10.6%）。
相比之下，服用氟伏沙明（氟伏沙明组确诊率 10.1% vs. 安慰剂组确诊率 7.5%）或伊维菌素（伊维菌素组确诊率 8% vs. 安慰剂组确诊率 7.5%）对新冠后遗症的发生率并无明显影响。
随访至第 60/120/180/240/300 天时，二甲双胍组和安慰剂组患者确诊新冠后遗症的比例（图源：参考资料 10）值得注意的是，尽管研究方案中受试者只接受了为期 6 天的二甲双胍治疗，但在 10 个月的随访期内，二甲双胍的保护作用随时间延长而愈发显著。这意味着在新冠病毒感染的治疗中，二甲双胍因疗程较短而可以使更多患者坚持服药。
二甲双胍组（蓝色）与安慰剂组（橙色）患者确诊新冠后遗症的累计比例（图源：参考资料 10）目前，这项研究为预印本发表，仍在同行评议中，如果能够正式发表，将成为迄今为止针对新冠后遗症治疗的最具影响力的成果之一。
美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）教授、著名医学媒体 Medscape 总主编 Eric J. Topol 曾在自己的博客中表示[11]，这项研究的结果是「令人兴奋的」。
Eric 认为，尽管目前暂时没有其他数据重复这一结果，但当前这一研究数据已经「足够在临床实践中推荐二甲双胍」。
「我的观点是肯定的，因为服用二甲双胍 2 周的副作用风险几乎为零（无论是试验本身还是长期使用二甲双胍数十年的丰富经验）而且成本非常低。」Eric 说，「我不会轻易使用『突破』一词。但在目前的二甲双胍随机试验中看到如此显着的益处，并考虑到它的安全性和低成本，我认为这是突破性的。换句话说，除非有完全相反的数据出现，否则，如果我感染新冠，我会按照本试验中使用的剂量服用二甲双胍 2 周。」
不过，在更广泛应用于临床之前，进一步验证研究结果并确定最适合二甲双胍治疗的人群仍十分重要。如对于肾功能不全、服用某些药物或需要接受有创医疗操作的患者，短期服用二甲双胍也会引起乳酸酸中毒等风险。（策划：z_popeye ｜监制：gyozua）
致谢：本文经遗传学博士、药物研发科学家 周叶斌 专业审核
参考资料：
[1]Eagle S R , Asken B , Trbovich A , et al. Estimated Duration of Continued Sport Participation Following Concussions and Its Association with Recovery Outcomes in Collegiate Athletes: Findings from the NCAA/DoD CARE Consortium[J]. Sports Medicine, 2022, 52(8):1991-2001.
[2]Lopez-Leon, S., et al., More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep, 2021. 11(1): p. 16144.
[3]Ballering, A.V., et al., Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study. Lancet, 2022. 400(10350): p. 452-461.
[4]Yelin D, Moschopoulos CD, Margalit I, et al. ESCMID rapid guidelines for assessment and management of long COVID. Clin Microbiol Infect. 2022;28(7):955-972. doi: 10.1016/j.cmi.2022.02.018
[5]Funke-Chambour M, Bridevaux PO, Clarenbach CF, et al. Swiss Recommendations for the Follow-Up and Treatment of Pulmonary Long COVID. Respiration. 2021;100(8):826-841. doi: 10.1159/000517255
[6]Raj SR, Arnold AC, Barboi A, et al. Long-COVID postural tachycardia syndrome: an American Autonomic Society statement. Clin Auton Res. 2021;31(3):365-368. doi: 10.1007/s10286-021-00798-2
[7]Ceban F, Leber A, Jawad MY, et al. Registered clinical trials investigating treatment of long COVID: a scoping review and recommendations for research. Infect Dis (Lond). 2022;54(7):467-477. doi: 10.1080/23744235.2022.2043560
[8]Robbins T, Gonevski M, Clark C, et al. Hyperbaric oxygen therapy for the treatment of long COVID: early evaluation of a highly promising intervention. Clin Med (Lond). 2021;21(6):e629-e632. doi: 10.7861/clinmed.2021-0462
[9]Goel N, Goyal N, Nagaraja R, et al. Systemic corticosteroids for management of 'long-COVID': an evaluation after 3 months of treatment. Monaldi Arch Chest Dis. 2021;92(2). doi: 10.4081/monaldi.2021.1981
[10]Bramante C, Buse J, Liebovitz D, et al. Outpatient Treatment of COVID-19 and the Development of Long COVID Over 10 Months: A Multi-Center, Quadruple-Blind, Parallel Group Randomized Phase 3 Trial. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=4375620 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.4375620
[11]Eric Topol. A break from Covid waves and a breakthrough for preventing Long Covid. Ground Truths——A Substack from Eric Topol. https://erictopol.substack.com/p/a-break-from-covid-waves-and-a-breakthrough
[12]Cash A, Kaufman DL. Oxaloacetate Treatment For Mental And Physical Fatigue In Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) and Long-COVID fatigue patients: a non-randomized controlled clinical trial. J Transl Med. 2022;20(1):295. doi: 10.1186/s12967-022-03488-3
[13]Besnier F, Bérubé B, Malo J, et al. Cardiopulmonary Rehabilitation in Long-COVID-19 Patients with Persistent Breathlessness and Fatigue: The COVID-Rehab Study. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(7):4133. doi: 10.3390/ijerph19074133
[14]Schaller MA, Sharma Y, Dupee Z, et al. Ex vivo SARS-CoV-2 infection of human lung reveals heterogeneous host defense and therapeutic responses. JCI Insight. 2021;6(18):e148003. doi: 10.1172/jci.insight.148003