12 月 15 日，《Science》杂志在其官网上公布了 2023 年的 10 大科学突破，封面上引人注目的，是胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide–1, GLP-1）受体激动剂药物的开发，其被誉为本年度的「年度突破」。
《Science》杂志可是学术界里影响力最高的几本杂志之一，被其选为年度突破，不光意味着其在科学领域取得的重要进展，更说明了这项突破带来的广泛和深远的影响。
这个「GLP-1 受体激动剂」究竟是何方神圣，能够脱颖而出，赢得如此殊荣？
「本是降糖药，却成减肥宝」
GLP-1 类药物面世
对 GLP-1 的研究不是什么新鲜事。1983 年，Graeme Bell 等人在《Nature》期刊发表了两篇论文，宣布发现了两种在人类肠道中表达的新激素，并将其命名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素样肽-2（GLP-2）。至今正好 40 年。
很快，经过不同团队研究人员的努力，人们证实 GLP-1 是一种人类肠促胰岛素。简单来说，当你进食时，小肠就会分泌这种激素，它能够迅速地刺激胰腺产生更多胰岛素，而胰岛素的主要作用就是降低血糖。
这项结果也被发表在了 1987 年的《柳叶刀》杂志上。这可是一个重大的发现，因为当时以二甲双胍为主的降糖药，是通过提高身体对胰岛素的敏感性来降低血液中的葡萄糖的，相当于提高了身体对胰岛素的利用率。而 GLP-1 的降血糖机制与其不同，它能够直接刺激身体分泌更多的胰岛素。它的发现为人类对抗糖尿病提供了一种新的途径。
但研究人员很快发现，GLP-1 是一种半衰期非常短的物质，天然 GLP-1 的血浆半衰期甚至不到 1 分钟。如果你想要用它来治疗糖尿病，就需要持续不断的注射或者使用非常高的剂量，这使得其实用性大打折扣。想要解决这个问题，就需要开发出结构和作用都类似 GLP-1 的物质，但要比天然的 GLP-1 更稳定，半衰期更长。
科学研究的奇妙之处，就如同行走在未知的森林中，每一步都充满着无限的可能与惊喜。科学家们最终在一种蜥蜴的毒液中提取了一种名为「Exendin-4」的物质。它的结构和作用和 GLP-1 非常相似。不同的是，GLP-1 在血液中不到一分钟就会被降解，而 Exendin-4 则能够持续超过两个小时。
经过长期的开发和实验，最终于 2005 年，人工合成的 Exendin-4 —— 艾塞那肽获得了 FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市，用于治疗糖尿病。全球第一款 GLP-1 类似物药物正式面世。
与此同时，另外一批科学家们，通过添加长链脂肪酸的方式，使得 GLP-1 类似物能够躲过酶的降解，从而避开 GLP-1 半衰期短的限制。使用这种方法，他们开发了「利拉鲁肽」以及后来的「司美格鲁肽」（又称为索马鲁肽）——那个之前就引发过一段热议的「减肥药」，此刻就出现了。
「支线任务」
利拉鲁肽最终在 2010 年获得 FDA 批准上市。而早在 1995 年，他们团队就发现，GLP-1 除了增加胰岛素分泌外，还能使小鼠吃得更少。
后续的研究进一步揭示，与其对血糖的影响机制有所不同，这种食欲抑制作用似乎是直接通过大脑介导的。研究还显示，利拉鲁肽能够减少人体 15% 的食物摄入量，而司美格鲁肽的减肥效果更为显著，可减少高达 35% 的食物摄入量。司美格鲁肽之所以具有更强的减肥效果，可能是因为其独特的化学结构使其更容易进入大脑，尤其是与饱腹感信号相关的区域。
2014 年，FDA 批准利拉鲁肽作为减肥药物上市；2021 年，FDA 再次批准了另一种 GLP-1 受体激动剂药物——司美格鲁肽，同样作为减肥药物上市。这些药物一上市就受到了空前的热烈欢迎。事实上，根据美国疾控中心的统计，2022 年美国有 22 个州的成年人肥胖率达到了 35% 或以上。美国疾控对肥胖的定义是 BMI 在 25-30 之间为超重，BMI≥30 为肥胖。而在我国，这一指标分别是 ≥24 和 ≥27。之前有报道称，美国大街上每三个人中就有一个超重或肥胖的，这一数据并不夸张。
肥胖虽然不会直接导致死亡，但它是多种严重健康问题的主要风险因素。基本上可以说叫得上名字的疾病都能和肥胖扯上关系，这些问题最终会显著缩短寿命和降低生活质量。因此，可以想象到这类药物的受众范围之广，市场需求之大，一度出现了一药难求的局面。
这种火爆背后的社会影响是巨大的，甚至埃隆·马斯克（Elon Musk）在被问及他如何看起来「健美、结实和健康」时，在推特上说他正在服用 Wegovy（司美格鲁肽药物的一种）。连一些主流媒体都将这种药物称之为「the medical sensation of the decade」（近十年来医学界的轰动之作）。
前所未闻的成绩
在飙升的销售额背后，一直隐藏着一个至关重要的问题：GLP-1 相关药物真的能有效保护肥胖患者的健康吗？
今年，我们得到了答案：是的，它们真的可以。
在今年 8 月进行的一项涉及 529 名肥胖和心力衰竭患者的试验中，研究人员发现，使用司美格鲁肽治疗 1 年后，患者的心脏功能改善几乎是标准心力衰竭问卷结果的两倍。与安慰剂组相比，他们可以在 6 分钟内多走 20 米。在另一项涉及 17,000 名超重和心血管疾病患者的更大规模试验中，服用司美格鲁肽的人发生致命性或非致命性心脏病发作和中风的风险比安慰剂组的患者低 20%。这项研究结果于 11 月发表在《新英格兰医学杂志》上。同时，另一项研究司美格鲁肽是否能延缓糖尿病患者肾脏疾病进展的试验也取得了积极结果。这些试验不仅提供了大量证据表明 GLP-1 类药物对健康的积极作用，还开启了医学领域对肥胖和相关疾病治疗的新篇章。
随着研究的深入，GLP-1 类药物的覆盖范围正在不断地扩展。最近，甚至有研究开始探讨这种药物在治疗药物成瘾方面的潜在作用。因为，肥胖和糖尿病患者曾在报告中提到：在治疗期间，他们对葡萄酒和香烟的需求明显减少。此外，还有研究人员正在进行临床试验以测试 GLP-1 类药物治疗阿尔茨海默症和帕金森综合征的效果。
基于其减肥功效带来的广泛的社会影响和明确有效的健康益处，《Science》将其评选为 2023 年度突破。
这场科学突破的东风同样也吹到了中国。目前，我国有两种 GLP-1 类药物已被批准为减肥药：利拉鲁肽和贝纳鲁肽。预计在明年年初或二季度，司美格鲁肽也将获得批准，可以正式用于减肥治疗。
但减肥药，在中国的名声可不太好。
减肥药的争议
多年来，人类对于减肥药物的研究，从来没有停止过。然而，在国内，减肥药似乎处于一种过街老鼠的状态，这可能与药物的副作用、相关法规以及一些社会事件有关。
能减肥但不能用
使用药物有一个非常简单的基本原则，就是利大于弊。
药物不可能没有副作用，但如果它的治疗效果带来的好处大于其副作用带来的坏处，就可以使用。肥胖虽然是一个问题，但也只是许多严重疾病的高危因素，并非疾病本身。例如，心脏病与糖尿病尽管在肥胖人群中发生率更高，但并不是所有 BMI 升高者都会患有这些疾病。
所以，如果用来治疗肥胖的药物本身具有很强的副作用，肯定是不可取的。
然而，进食-消化吸收-存贮消耗能量，是人类生存最最基本的生理过程，它是生命活动的基础。对抗肥胖实际上就是在抑制这个过程，而能够抑制这个过程的药物，带有强烈的副作用也并不奇怪。根据临床试验，之前的一些减肥药物的减重效果基本在 5%-10%，甚至有些仅有 2%-3%，但却要面对死亡、严重心血管疾病、精神疾病的风险。很明显，这违背了基本原则，所以绝大部分药物都被禁止使用了。
比如下面这些，就是部分已经被禁止的减肥药物，我们对用药的取舍从中可见一斑：
- 二硝基苯酚（DNP）
DNP 是一种解偶联剂，它在人体内的作用类似于一个运输工，它能把质子带进细胞的能量工厂——线粒体。这个过程使得细胞在制造能量（ATP）时效率降低，因为一部分能量变成了热量而散失掉了。由于能量制造效率下降，身体为了补充能量，就会加速代谢，燃烧更多的脂肪。它在提高代谢的同时会产生大量热量，导致体温升高，据说体温最高可达 44 度。过量使用甚至可能导致致命的高温，有案例报告称 20–50mg/kg 的一次性用量即可导致人类死亡。
- 甲基苯丙胺（去氧麻黄碱）
这个药有个广为人知的名字：冰毒。没错，它具有抑制食欲的作用，曾经被用作减肥药。作用都不用多说，我甚至都搞不清楚卖含有这种成分的减肥产品是在打着「减肥药」的幌子贩卖毒品，还是在减肥药中添加这种成分来增强减肥效果。
- 安非他命
安非他明是中枢神经系统的兴奋剂，和冰毒的化学结构类似，包含一个额外的甲基基团。其作用有点像弱化的冰毒，同样有很强的成瘾性和危险性。
- 西布曲明
西布曲明能够减缓去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等的再摄取，进而从而增加突触间隙中这些物质的水平，从而有助于增强饱腹感，抑制食欲。但会显著增加患者心脏病发作和中风的风险。
- 精神类药物
氯胺酮、安非拉酮、芬特明虽然在美国获批为减肥药物，但国内属于第一、二类精神类管制药品，是不能够用来治疗肥胖的。从毒品的法定定义和实质特征来看，在处方外违法违规使用这些药物，等同于使用毒品。
- 其他
此外，苯丙醇胺（去甲麻黄碱）、氟苯丙胺（芬氟拉明）等和严重的心血管、肺部疾病有关，洛卡塞林等和癌症风险相关，虽然有一定的减肥作用，但在国内外都是明令禁止的减肥药物。
事实上，在 GLP-1 类药物面世之前，我国唯一获准用于减肥的药物只有奥利司他。奥利司他是一种长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂。它可以使肠胃中的相关脂肪酶失活，失活的酶无法分解食物中的脂肪。未消化的脂肪就不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。简单来说，就是能够一定程度上阻断脂肪的消化吸收。
它的作用机制相对简单，副作用也相对较小，同时意味着其减肥作用也相对较差。根据四川大学华西循证医学中心发表在《柳叶刀》上的减重药物的临床研究阶段性成果显示，奥利司他的减重效果仅在3%左右，现有的证据都无法证明其效果优于单纯进行生活方式的干预。
也就是说，在今年以前，国内合法合规的，能够用以减肥的药物有且只有一种，并且它的效果还不好。但减肥药的市场又是长期存在的，这自然滋生了一批投机分子。
钻漏子与糊弄事
2021 年，曾因炫富事件炒作而受到关注的「网红」郭美美再次引发公众讨论。这次是因为她参与销售的减肥产品中添加了违禁成分，最终被捕入狱。这一事件一度占据微博热搜榜首位。其中涉及的违禁成分就是先前提到的西布曲明。早在 2010 年，我国就已经禁止了西布曲明制剂和原料药的生产、销售和使用。
这并非个案，根据《保健食品中可能非法添加的物质名单（第一批）发布》的报告，声称具有减肥功能的产品中可能违法添加了西布曲明、麻黄碱、芬氟拉明等成分。尽管这些成分是违法的，但它们确实具有一定的减肥效果。除此之外，在某些被查处的「减肥胶囊」产品中，甚至发现了假的减肥成分，例如酚酞和双氢克尿噻。
酚酞是一种刺激性的通便药物，可以直接刺激肠道黏膜或激活肠道内平滑肌的神经末梢，从而增强肠道的蠕动力，有助于促进排便。然而它属于 2B 类致癌物质，且长期使用酚酞可能会对肠神经系统造成损害。双氢克尿噻是一种中效能的利尿剂，主要功能是促进身体排除多余的水分，在临床上常用于治疗各种原因导致的水肿，特别是对于心源性水肿的疗效较好。这两种药物，一个通过通便，一个通过利尿，确实可能在短期内导致体重下降。
至于目前市场上备受追捧的一些合法的「减肥成分」，如左旋肉碱和白芸豆提取物等，有一个非常简单的逻辑：如果这些成分真的具有它们宣传的效果且几乎没有副作用，那么它们早已成为临床广泛使用的肥胖治疗药物，并被写入相关指南中了。
人人喊打的背后
由此可见，过去关于减肥药的种种负面报道并非空穴来风。例如：减肥药的副作用很大；有人吃减肥药猝死了；减肥药里面其实添加了泻药；减肥药会致癌；减肥药根本没有用。
事实上，我国的减肥药确实面临着一种尴尬的境地。一方面，那些效果较好的成分基本上都被禁止了，生产或添加这些成分就是违法。甚至严重一点都直接挂钩毒品交易了。另一方面，减肥的需求和市场又长期存在，一些还有点良心的商家，只能将一些与减肥相关的成分过度美化，而那些无良商家则直接添加各种违禁成分，走上违法犯罪的道路。
如此这般，我们对于减肥药就只剩下了各种负面印象，这也导致其成为了人人喊打的过街老鼠。然而，这背后的真相实际上还是无药可用。
那么，GLP-1 类药物会成为减肥药的救星吗？
「问题」多于「答案」
GLP-1 类药物的减肥效果
既然是减肥药，那么核心的 KPI 就是减肥效果，我们先来看看 GLP-1 类药物的减肥效果究竟如何。
同样根据四川大学华西循证医学中心的研究结果，司美格鲁肽的减重效果能够达到惊人的 11.41%。要知道，那些已经明令禁止的副作用较强的药物，大多作用也只在 5% 左右浮动，甚至有的只有 2%-3%。过去的减肥药天花板芬特明-托吡酯（美国是合法处方药，而我国芬特明属于管制的第二类精神药品，不能用于治疗肥胖）的效果也只有 7.97%。相对来说，利拉鲁肽的效果就没有这么明显了，只有 4.68%，但也优于司美格鲁肽和芬特明-托吡酯以外的任何（目前已获批的）减肥药物。
同时，在司美格鲁肽火爆的当下，研究人员们就已经开始探索下一代减肥药物了。减肥药主要通过两种机制来降低体重：抑制能量摄入和增加能量消耗。GLP-1 类药物主要通过与 GLP-1 受体结合后发挥作用，抑制食欲来减少能量摄入，属于第一种机制。它们可以增强饱腹感，延缓胃排空，减少食物摄入量，从而帮助减肥。
单纯作用于 GLP-1 受体的药物可以称之为单靶点药物（只有一个靶点，就是 GLP-1 受体）。礼来公司（Eli Lilly）正在开发一种双重靶点的药物——替尔泊肽，它可以同时作用于 GIP 受体和 GLP-1 受体。
GIP 全名叫葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，它也是一种肠促胰岛素，作用基本和 GLP-1 类似。他们的研究证实了双重激动剂在减肥效果上优于仅靶向 GLP-1 受体的药物。第 3 期临床试验显示，替尔泊肽在治疗 72 周后帮助肥胖者体重减轻了 22.5%，这一效果超过了司美格鲁肽。
下一步，礼来公司计划开发同时靶向 GIP 受体、GLP-1 受体、胰高血糖素（GCG）受体的三重激动剂。胰高血糖素可以提高血糖，有增加能量消耗的作用，从而导致体重减轻，这就是减肥药的第二种机制。将胰高血糖素这种机制与 GLP-1 抑制食欲的效果结合起来，可能是一种格外有效的减肥方法。此外，GLP-1 还可以抵消胰高血糖素提高血糖的效果，从而更好地控制血糖水平。
GLP-1 类药物的副作用
任何药物都有副作用，GLP-1 类药物也不例外。这里我们拿司美格鲁肽进行举例。
司美格鲁肽最常见的副作用主要就是胃肠道的不良反应，如恶心、呕吐和腹泻等，以及低血糖。此外，还有急性胰腺炎和糖尿病视网膜病变等。但与之前被禁止的药物相比，它诱发的不良反应更少，严重副作用的发生率也更低。
但值得注意的是，一项动物实验显示，司美格鲁肽在大小鼠上都可以诱发甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。然而，目前尚未确定这种作用机制是否与人类相关。因此，本品禁用于有 MTC 个人既往病史或家族病史的患者。同时，应告知患者使用本品可能的 MTC 风险，以及甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。
除了上述副作用外，司美格鲁肽的核心作用机理是抑制大脑中的犒赏系统，这不仅降低人们对美食的渴望，还可能影响其他世俗欲望。因此，司美格鲁肽也被探索用于各种成瘾的戒断疗法。欧盟正在调查司美格鲁肽和利拉鲁肽用药后可能引起的抑郁、自杀或自残倾向。
GLP-1 类药物能成为肥胖终结者吗？
在需求和资本的推动下，新型减肥药的发展势头强劲。可以预见，未来这类药物的科普和宣传将大幅增加，可能在一定程度上改变减肥药在公众心目中的形象，吸引更多人选择使用这类药物来控制体重。
然而，作为一种新兴产品，新型减肥药仍然存在许多未知问题。一方面，有研究报告指出，人们在停止治疗后一年内，体重恢复的比例高达三分之二。对于越来越多将肥胖视为慢性疾病的专家来说，需要长期治疗并不意外。但这些药物的高昂成本可能令人望而却步。在我国，司美格鲁肽进入医保后 3ml 一支的售价为 800 多元，而 FDA 批准的用于减肥的用量是 2.4mg 每周一次，如果需要终身使用的话，是非常昂贵的。
此外，由于目前司美格鲁肽在我国仅获批用于糖尿病的治疗，因此在国内通过正规途径获取该药物将要背上糖尿病的诊断。这显然是很不明智的，在国内的体系下，糖尿病的慢性疾病诊断是会联网上传的，一旦输入了这个诊断，你就会终身受到影响。
另一方面，从 FDA 批准利拉鲁肽作为减肥药物上市至今仅不到 10 年，而司美格鲁肽仅上市短短三年时间。相比之下，西布曲明从上市到被禁止销售共经历了 13 年。因此，新型减肥药的长期效果和副作用仍然未知，其可靠性和安全性仍有待时间的验证。
正如《Science》杂志总结的那样：问题多于答案。
尾巴
其实，在讨论减肥药之前，对肥胖有一个全面和正确的认识是极其重要的。
肥胖是一个复杂的健康问题，其成因涉及生活方式、遗传因素、环境因素、心理健康，甚至社会经济状况等多个方面。在过去，对肥胖的简化理解和污名化，例如认为肥胖仅仅是由于懒惰或管不住嘴造成的，实际上忽视了这一问题的复杂性和多元性。这种刻板印象和指责的态度是非常不负责任的，还会加重患者的心理负担。
早年，人们对心理疾病也持有类似的误解和偏见，但随着时间的推移和科普教育的普及，人们逐渐开始理解心理疾病的复杂性和药物治疗的必要性。对待肥胖也应当用同样的严肃态度。除了通过生活方式的调整来解决肥胖问题，对于某些人来说，可能还需要包括药物治疗在内的医学干预。
但减肥药物也不应该违法使用和滥用，特别是在那些没有达到医学上定义的肥胖标准的人群中。
参考文献
- Obesity meets its match: Blockbuster weight loss drugs show promise for a wider range of health benefits - www.science.org
- GLP-1 drugs are transforming diabetes, obesity and more. Could a Nobel be next？ - www.statnews.com
- 美疾控中心：美成年人肥胖率上升 - 新华网
- 揭开“网红减肥药”涉毒真相 - 甘肃禁毒网，甘肃省禁毒协会
- Shi Q, Wang Y, Hao Q, et al. Pharmacotherapy for adults with overweight and obesity: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2022;399(10321):259-269. doi:10.1016/S0140-6736(21)01640-8
- 保健食品中可能非法添加的物质名单(第一批)发布 - 国家食品药品监督管理局办公室
- Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022;24(8):1553-1564. doi:10.1111/dom.14725
- 司美格鲁肽药品说明书
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