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撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
帕金森病（Parkinson’s Disease，PD），是一种复杂的神经退行性疾病，也是世界上第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病（AD），影响着约1%-2%的65岁及以上老人。随着全球人口老龄化，帕金森病患病率还将大幅增加。
目前，全世界有超过600万人患有帕金森病，每年还有约60000名新患者确诊。患者大脑中产生多巴胺的神经元丧失，影响运动和认知，导致出现震颤、肌肉僵硬、意识模糊和痴呆等症状。
大约10%的帕金森病与GBA1基因突变有关，但这种突变导致帕金森病的确切原因仍不完全清楚，携带GBA1基因突变的帕金森病患者可能具有更侵袭性的病程。已知GBA1可控制葡糖脑苷脂酶的产生，葡糖脑苷脂酶是溶酶体功能的必需酶，它的缺乏可导致酶底物之一葡糖神经酰胺的积累，从而导致溶酶体功能障碍。临床前研究数据支持降低葡糖神经酰胺水平对帕金森病具有积极影响。
此前，赛诺菲（Sanofi）开发了一款名为venglustat的口服葡糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制剂，它能够穿越血脑屏障，具有治疗帕金森病的潜力。
近日，赛诺菲公司的研究人员在《柳叶刀》子刊 The Lancet Neurology 上发表鲁题为：Safety and efficacy of venglustat in GBA1-associated Parkinson's disease: an international, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial 的研究论文。
帕金森病不是一种单基因疾病，但有许多明显的遗传变异与帕金森病风险增加有关，GBA1基因突变就与帕金森病高度相关。这项研究是第一个真正个性化的帕金森病疗法，在这项国际、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验中，venglustat未能显示出对GBA1基因突变相关帕金森病患者的治疗效果。
在这项2期临床试验中，来自全球52个不同医疗中心的221名GBA1基因突变的帕金森病患者接受了为期一年的每周一次的ventlustat或安慰剂治疗。结果显示，ventlustat是安全的，只有轻微副作用，但对帕金森病患者没有显示出治疗益处。
研究团队表示，该药物确实降低了葡糖神经酰胺合成酶（GCS）水平，但最终的治疗效果是隐性的。这项临床研究设计和执行得非常好，而药物未发挥治疗作用，说明了抑制葡糖神经酰胺合成酶（GCS）可能不是治疗GBA1基因突变的帕金森病的方式，但这不能否定GBA1基因突变与帕金森病之间的关联，未来可以尝试通过其他方式靶向GBA1来治疗该疾病。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00205-3