早在一个世纪以前，现代有机光化学之父 Giacomo Luigi Ciamician 就曾提出真正的绿色合成是采用类似植物的方式来生产化合物。但到底如何实现这样的绿色合成呢？这个问题困扰着学界多年。直到近些年，伴随着合成生物学的快速发展，“绿色合成途径” 的难题才取得一些实质性的突破。
“所谓合成生物学，就是利用工程设计的理念改造或创造生物，让其能够完成我们所设定的各种任务。这包含两个层面，一方面是对已有的生物改造；另一方面是创造新的生物体。” 上海交通大学的特别研究员、长聘教轨副教授倪俊告诉 DeepTech。
关于合成生物学的应用，倪俊表示非常广泛，细胞工厂就是一个典型应用，通过对微生物的改造来定向生产人们需要的产物。比如用微生物生产可降解塑料，从而避免化工塑料对环境的污染；再比如用微生物生产青蒿素，可以大幅降低制造成本等等。
而光合细胞工厂，可看作是传统细胞工厂的升级版。“光合细胞工厂是基于光合微生物发展起来的一种新型合成生物技术。” 他说，“我们通常用的是蓝藻，这种微生物遗传操作非常简单，生长比较快，它可以直接利用太阳能驱动 CO₂ 来合成产物，还能表达几乎所有植物源的基因，而且蓝藻细胞内的环境非常适合作为植物天然化合物的生产平台。”
图丨光合细胞工厂（来源：受访者）
光合细胞工厂能够直接利用 CO₂ 和太阳能合成包括白藜芦醇、花青素、青蒿素等具有较高市场价值的植物天然产物，同时缓解了当今世界所面临的 “气候” 和 “健康” 两大难题，既吸收了温室气体 CO₂，又能带来有价值的产物，可谓一举两得，毫不夸张地说，这堪称现实版的 “点石成金”。
光合细胞工厂生产周期更快、效率更高、成本更低
以往，人们需要植物天然化合物时，就会从相应植物中进行提取，这是传统化工业通用的方法，但这也面临两大难题：其一，植物生长周期慢，难以快速获得；其二，植物体内化合物的含量极低，难以大量获得。这就直接导致很多植物天然产物的制造成本居高不下。
光合细胞工厂带来了转机，它直接用光合微生物进行加工生产，不论是周期、效率以及产量都有着质的飞跃。相较于传统细胞工厂，光合细胞工厂摆脱了对于底物的依赖。“光合细胞工厂不再使用葡萄糖作为底物，而是使用温室气体 CO₂ 来生产我们所需要的目标产物，因此生产成本更低，生产过程也更加环保。” 倪俊表示。
如果把蓝藻细胞比作一个微型工厂，将不同的、定制的生产线引入到细胞当中，那么就可以生产所需要的产物，并且在一个体系中，通常会有上亿个这样的细胞工厂同时工作，因此效率非常高。
倪俊介绍道，他在读博期间接触的第一个项目就是用微生物生产香兰素。
香兰素是一种大规模使用的香料，传统方法是从芸香科植物香荚兰豆中进行提取，但由于植物的生长周期很长而且含量非常低，导致香兰素的提取变得非常困难。他的课题组开发出香兰素发酵技术，用微生物生产香兰素，把成本降低了 100 倍以上，生产周期只有 3 天左右，100 立方米的发酵罐的香兰素产量与上万亩香荚兰豆的香兰素产量相当。
图｜光合电子链的可塑性机制示意（来源：受访者）
另外，倪俊还提出了光合电子链的可塑性机制，这进一步提升了光合效率。以生产一吨白藜芦醇为例，相比传统生产过程，使用这种方法可将生产周期缩短 240 倍，节约 72000 余亩土地，同时吸收超过 2000 吨 CO₂。
对于目前依然形势严峻的新冠疫情，由光合细胞工厂生产的柚皮素，能够起到预防和治疗的效果。“包括柚皮素在内的很多天然化合物在植物中的含量非常低，并且植物生长周期长，因此很难在短时间内大量获取，而光合细胞工厂则能快速且大量地生产这些植物天然产物，以应对大规模传染病。” 他说。
倪俊还表示，他们最近正在开发基于替代磷源的光合细胞工厂，可实现敞开式化合物的生产发酵，从而能省去灭菌成本、以及发酵罐设备成本，届时整体生产成本将会进一步降低。
在 MIT 萌生技术产业化思考，回国后他开创光驱动合成生物平台
如今，全球温室效应使海水的能量每年增加 9×10 的 21 次方焦耳，这个能量相当于原子弹爆炸释放能量的一亿多倍！如此巨大的能量带来包括干旱、洪水、飓风等在内全球极端气候的频繁出现。早在 2019 年，牛津词典便将 “气候紧急状态” 列为年度词汇。
众所周知，CO₂ 是温室气体的主要成分，也是导致温室效应的元凶。作为能源大国，中国每年排放的 CO₂ 高达 100 亿吨，因此，减少碳排放刻不容缓。自然界中的一些藻类生物，比如蓝藻，它是地球上存在最为广泛的藻类生物，其光合作用能够吸收温室气体 CO₂ 释放 O₂，显然这对于缓解温室效应以及实现中国碳中和目标有着至关重的意义。
如何能够更好地利用藻类生物减缓温室效应并实现资源可持续生产呢？这也正是倪俊一直在研究的问题。
基于合成生物学的理念，倪俊提出了光驱动合成生物学，在光合微生物中重构植物天然产物的合成途径，将 CO₂ 高效转化为一系列高值天然产物。凭借在合成生物学领域取得的成果以及对环境保护作出的贡献，他成为 2019 年《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人” 中国区得主。
在 MIT 期间，倪俊师从张曙光教授，在 Media Lab 从事蛋白质设计和改造的研究，利用 QTY 技术将膜蛋白进行水溶性改造，这项技术有望用于膜结合蛋白的功能性表达，从而给合成生物技术提供更为有效的元件。“当然，在 MIT 与 Robert Langer 和张锋等教授的交流过程中，我也时常思考如何将自己的技术更好地进行产业化来创造实际价值。”他说。
图｜《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人” 2019 年中国区榜单入选者倪俊
青出于蓝而胜于蓝 —— 光驱动合成生物学
问及目前合成生物学的技术难点，倪俊说：“在于成本和效率。”
首先，成本层面。传统合成生物学通常使用大肠杆菌、酵母菌等异养微生物，对于底物（比如葡萄糖）的依赖性较大，而底物成本占据了 50% 以上。对此，他转而使用蓝藻等自养微生物，依靠光能驱动把一些废弃资源（比如 CO₂）转化为所需要的目标产物，于是成本便得到了很好的控制。
其次，效率层面。Design Build Test Learn（DBTL）是合成生物学的一个普遍的研究思路，包含四个环节：设计、构建、测试和学习。即通过设计来构建合成生物体系，测试构建的体系，再利用测试获得的数据来进行学习，更深地了解生物体系，指导我们更好地设计，从而形成一个循环来不断迭代合成体系。
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