21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道 2月24日，第一三共与阿斯利康共同宣布，其联合开发推广的抗体偶联药物（ADC）优赫得®（ENHERTU，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumab deruxtecan,T-DXd）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗人表皮生长因子受体2（HER2）药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。这是优赫得®经中国药监部门授予突破性治疗认定并纳入优先审评审批后予以批准的首个适应症。
此次获批基于DESTINY-Breast03临床研究结果，这是全球首个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中头对头对比的ADC药物并取得阳性结果的随机、多中心、开放标签III期临床研究，其中亚洲患者占半数以上。根据该研究于2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的数据，与对照组相比，优赫得®组的无进展生存期（PFS）具有统计学意义的显著改善，将患者疾病进展或死亡风险降低72%。此外，无论既往是否进行了抗HER2治疗、疾病史如何，所有亚组中优赫得®治疗均能取得明显PFS获益。
中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）主任徐兵河表示，DESTINY-Breast03这项研究的随访结果证实，与对照组T-DM1相比，接受T-DXd，也就是德曲妥珠单抗治疗的患者客观缓解率高达近80%，中位无进展生存期延长近2年，总生存也得到延长，表明T-DXd治疗能够显著改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。
“乳腺癌是中国女性发病率最高的瘤种，其中20%的乳腺癌患者为HER2阳性。T-DXd基于其卓越的疗效在中国获批，改变了近10年乳腺癌治疗格局，为中国HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。”徐兵河说。
HER2阳性乳腺癌陷诊治难题
乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡。在中国，乳腺癌是女性最常见的癌症，2020年新确诊乳腺癌约416,371例，导致117,174例死亡。中国晚期乳腺癌患者总体5年生存率不足50%，患者在经历传统治疗手段后5年内极易出现肿瘤复发和远处转移，存活时间通常较短。
HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2过表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与乳腺癌侵袭性强和不良预后相关。约五分之一的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性。
HER2阳性转移性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗和紫杉烷初始治疗后，经常会发生进展，因此亟待更有效的选择来进一步延迟进展并延长生存期。
有临床专家在接受21世纪经济报道记者采访时表示，20年前谈及乳腺癌，很多人都会为之色变，然而随着科学的进步，治疗手段不断推陈出新，目前中国乳腺癌患者总体5年生存率已超过80%，北京、上海、广州等城市三甲医院早期乳腺癌的5年生存率达到了90%以上，与西方发达国家基本一致。
根据“健康中国”战略规划，“到2030年整体的癌症五年生存率再提高15%”。“随着治疗技术发展和创新药物的上市，我国乳腺癌治疗现状已发生巨大变化，可选治疗方案日益增加。比如，近些年阳性乳腺癌的靶向治疗、抗HER2药物、免疫治疗药物、ADC药物等的出现让患者有了更多、更新的选择。”上述临床专家说。
以此次获批的ADC药物ENHERTU为例，2022年圣安东尼奥乳腺癌大会公布的该项研究最新结果认证了优赫得®PFS优势的生存获益转化。数据显示，与对照组相比，优赫得®显著延长患者中位无进展生存时间（mPFS）达28.8个月（对照组为6.8个月），降低患者疾病进展或死亡风险67%；且所有亚组中优赫得®治疗均取得明显PFS获益。
此外，关键次要研究终点总生存期（OS） 达到了统计学意义的显著差异，与对照组相比，优赫得®组降低死亡风险36%，虽然两个治疗组均未到达中位总生存期（mOS）；且随着随访时间的延长，OS获益具有进一步扩大的趋势。值得指出的是，研究中优赫得®组21.1%的患者获得完全缓解（CR），即肿瘤病灶完全消失，比对照组提升一倍。
“ADC药物之所以如此受关注，也源于这类药物确实有比较好的疗效。从药物的作用机制来看，更具有特异性，由于抗体携带的药物靶向性更强，携带着细胞毒的药物，往往这个毒素，细胞毒性更强，有高效的杀伤，例如ENHERTU，这样的药靶向性到肿瘤细胞，还具有旁观者效应，疗效好，安全性也不错，所以临床特别受到期待。”上述临床专家说。
ADC药物市场竞争白热化
也是鉴于ADC药物的有效性及安全性，目前，全球范围内诸多企业都在加速这一市场的布局。
根据医药魔方数据，截至2023年1月13日，全球共有15款ADC药物获监管部门批准上市，其中13款为传统小分子payload linker。在这13款产品中，毒素方面，MMAE/MMAF类有6款，喜树碱类、卡奇霉素类、Maytansine类各有2款，PBD类1款；linker方面，采用可裂解linker的有10款，不可裂解linker的3款；偶联位点方面，通过抗体半胱氨酸偶联的有9款，赖氨酸偶联的4款。
许多本土创新药企也在有条不紊地探索ADC领域。2022年上半年发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》显示，国内外多家药企的该类产品进入临床和临床前阶段，国内布局Trop-2 ADC药物的企业包括复旦张江、上海诗健、科伦药业、百奥泰及君实生物等。正在进行的临床研究有10余项，其中4项为国际多中心研究，4项为III期临床研究，如在既往接受过一线或二线全身化疗的无法手术或转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌受试者中比较Dato-DXd与研究者所选化疗的开放、随机化III期研究（TROPION-Breast01）等。
针对ADC药物研发投入火热，管线数量蓬勃增长的情况，有证券机构医药行业分析师对21世纪经济报道指出，随着抗体偶联技术的不断迭代，ADC药物越来越多的潜力将被挖掘。
而在挖掘市场潜力的同时，加强市场规范也被日益关注。为此，在2022年9月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）再度发布《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《指导原则》）指出，生物制药技术的发展推动抗体偶联药物（ADC）进入高速发展阶段，使之成为目前抗肿瘤新药研发热点之一。尤其在肿瘤治疗领域，ADC的研发持续增长，正在引领一个新的靶向治疗新时代。该《指导原则》旨在对ADC 类抗肿瘤药物的临床研发中需要特殊关注的问题提出建议。
《指导原则》提出，临床研发应关注同一靶抗原不同药物间疗效差异、最佳给药方案探索等要点。此外，随着科技进步，后续将不断有新的ADC产品被开发运用到临床试验中，如双表位或双靶点ADC等。但可预期的是，与目前已有ADC药物一样，其每一个组成部分都可能会直接影响产品的安全性和有效性。
有药企高管对21世纪经济报道记者指出，这也意味着，ADC这一赛道的入局企业要将战略价值作为长期考虑的方向。作为ADC企业布局者一定要借助前沿技术瞄准差异化靶点，切勿扎堆布局热门适应症。
“一方面，在技术平台应用上，要综合考虑毒素、Linker、是否能增加治疗窗口、毒性是否较小、疗效是否能有所提升、治疗周期是否能缩短等方面；另一方面，在靶点选择上，Her2已经遍地开花，将来或成为下一个PD-1，这可能会对患者资源、医疗资源造成一定浪费。所以，ADC赛道需要更多差异化靶点的布局。”上述药企高管说。