逼仄、昏暗的房间内，一群孩子躺在各自的床上，尖叫、扭动。这时，两个医生走入房间，准点发放餐食：一份营养午餐、一杯巧克力牛奶。这些孩子存在智力或精神的异常；这里是一家国营寄宿制的特殊学校。从外表看来，学校四周是茵茵草地，环境雅致，是特殊儿童并不多得的优质选择。孩子们生活起居很难得到保障，很多孩子被虐待和性侵犯。上文中提到的两个医生，也不是拯救孩子们的天使，反而在这座巨炉内添了一把火：医生们利用这里相对隔绝外界的环境，将孩子作为试验对象，故意让孩子们感染肝炎病毒，来观察病毒的传播途径和疫苗的有效性。最终，「被感染」的孩子们中有部分人死亡。而这两位医生，却因在肝炎疫苗研发中做出的巨大贡献而名垂千史，其中一位甚至当上了国家儿科协会主席。威洛布鲁克州立学校（Willowbrook State School）学校位于纽约，专门接收 3～11 岁特殊儿童，受到当地特殊儿童家长的追捧。在医疗资源相对匮乏的时代，「无法和健康儿童一样」的孩子都只能被送往特殊学校，而威洛布鲁克的「国营身份」成为家长信任的背书，很快学校人满为患。而真实情况与家长们的想象大相径庭：没有人照顾孩子们，四处都是排泄物。学校以这样不为人知的面貌经营了近十年。由于当时医生并没有给孩子们提供治疗方法，学校托人咨询了纽约大学的克鲁格曼（Saul Krugman），邀请他来学校研究爆发原因。克鲁格曼是纽大的一名科研人员，也是一名医生。在纽约大学做研究时，他就已经发现加热含有乙型肝炎病毒的血液，可以当作抗体用作疫苗。看到威洛布鲁克学校的事例，克鲁格曼很感兴趣，和另一位医生麦科勒姆（Robert Wayne McCollum Jr）前往学校。但他们想的并不是遏制病毒，而是就此展开有关肝炎病毒的试验。他们的试验共有两场，时间跨度接近 20 年。首先，克鲁格曼想测试直接的人传人和注射哪一种的传播速度更快。克鲁格曼将孩子们分为两组，一组孩子的食物混入感染者粪便中提取的病毒，另一组直接注射血清。美国病毒学专家、轮状病毒疫苗的发明者奥菲特（Paul A. Offit）描述这场研究，「克鲁格曼看着孩子们的皮肤和眼睛变黄，肝脏变大。他看着他们呕吐，无法进食。」一组孩子是未接种的对照组，另一组按照体重（每磅 0.01ml 的比例）注射丙球蛋白。当有新的孩子入学后，他会逐渐增加注射的丙球蛋白比例。例如，第二批孩子是用每磅体重 0.06ml 的比例注射的。通过多轮试验，两位医生得到了结论：粪口途径传播的肝炎，和通过血液、身体分泌物及性接触传播的肝炎，从免疫学角度看是两种不同的病毒引起。同时，他们发现血清肝炎（乙型肝炎）的传播可以使用丙球蛋白来阻断，较大的量会产生长达七八个月的显著免疫力。这些孩子们也因此获得了益处。每进行完一次研究，克鲁格曼就发布在期刊上，包括柳叶刀、JAMA、NEJM 等，在医疗界获得热烈的反响。他成为了「第一个区分甲肝和乙肝的人」，随后建立了美国第一个综合性儿童诊所，并担任了美国儿科学会（APS）主席。因在疫苗方面的成就，克鲁格曼于 1983 年获得 Mary Woodard Lasker 公共服务奖。委员会为他致辞时表示，「感谢克鲁格曼在构思、开发和试验针对各种病毒性疾病（尤其是乙型肝炎）的疫苗的领导能力，他对世界健康产生了巨大影响。」NAS（National Academy of Sciences）形容克鲁格曼，「为消除儿科传染病做出的贡献，比他那个时代的任何其他科学家都多。」另一位医生麦科勒姆，也因在疫苗领域的研究，于 1969 年被任命为耶鲁大学流行病学和公共卫生主席。但是，两位医生的试验也陷入巨大的争议，疫苗学家希勒曼 (Maurice Hilleman)评价，「他们是美国有史以来对儿童进行的最不道德的医学试验。」1970 年左右，试验结束。在获得医疗界的部分支持同时，学界也有另一边倒的不同声音，甚至引起柳叶刀和 JAMA 为他对擂的激烈讨论。柳叶刀在 1971 年表示，对「刊登过克鲁格曼的论文」致歉，并「建议不要继续发表克鲁格曼的论文。」而 JAMA 马上发表了克鲁格曼的后续研究，并发表一篇赞美的社论，批评柳叶刀的语气不够客观，并暗示克鲁格曼的研究在伦理上是合理的。一、即便是没有试验，按照学校的情况，孩子们也很可能感染肝炎。是否说明「故意感染」是合理的？克鲁格曼曾解释，「鉴于该机构的感染率很高，孩子们几乎不可避免地会被感染」「我们使用的是已在学校内流行的毒株，而且正因为进入了试验，这些孩子们反而能得到更好的照顾。」有资料表示，在自然条件下，学校里约 90% 的孩子会感染肝炎。克鲁格曼给试验组的孩子们相对隔离了出来——单独的房间，单独的食物和水。当时学校内流行的不止肝炎一种传染病，因此他表示，「孩子们被隔离，反而能免于接触学校内流行的其他传染病，志贺氏菌病、寄生虫感染，和呼吸道感染等等。儿童的病毒性肝炎比成人的病毒性肝炎更温和、更良性。」对此，曾任美国免疫学家协会主席、哈佛大学公卫学院教授艾德索尔（Geoffrey Edsall）表示支持。「我对《柳叶刀》的过激立场感到惊讶。对于患者来说，已知的、定时的、受控的感染比不定时的、不受控制的感染更好。」而伦理学家、普林斯顿大学终身教授拉姆齐（Paul Ramsey）反驳他的言论站不住脚，「这些研究中，没有提到任何试图招募该机构的成年工作人员。」而克鲁格曼后来为了试验招募了近 600 名新增加的工作人员。「如果是几乎每个人都会『自然地』接触到病毒，那么成年工作人员也本应如此。」二、克鲁格曼的试验对疫苗研发有利，是否能说明侧面反应也是对孩子们有利？克鲁格曼用麻疹疫苗举例子。「1960 年流行期间，学校内麻疹病例超过 600 例，但后续我们推进了麻疹疫苗计划，麻疹在威洛布鲁克被根除，1963 年以后没有再出现过一例。在这方面，威洛布鲁克州立学校的孩子们比英国牛津、美国其他地区的未接种疫苗的孩子更幸运。」他在第二场试验中，的确证实了丙球蛋白的有效性，让部分孩子获得了免疫。NEJM 也报告了这一系列试验，描述为「试图控制精神病患者机构中传染性肝炎的高流行率」，「在该机构现有肝炎爆发的条件下，从一系列合适的研究中获得的知识，很可能将传播控制住。」但对此观点，英国医学伦理专家爱普沃斯（M. H. Pappworth）驳斥：「每个人都有权受到体面的对待，这种权利必须始终取代对可能有益的『考虑人类、可以推动医学科学、可以为公共福利做出贡献』的权利。」 
孩子们不会进食 图源：视频网站截图
拉姆齐也表示，「在威洛布鲁克学校这样的情况下，儿科医生的职责是改善这种情况，而不是为了试验而将其变为自己的优势，无论目标多么崇高。」三、克鲁格曼的试验获得了儿童家长的「知情同意」，是否说明其合理？为了避免试验受到其他因素干扰，克鲁格曼选择的孩子都是新入住学校的 5～10 岁儿童，他在孩子入学后，就获得了其父母对试验的许可。一方面，有专家质疑克鲁格曼给家长的「知情同意书」并不客观。美国先驱麻醉医生比彻（Henry Beecher）曾表示，「孩子的父母被暗示『由于人满为患，该机构将停止招生』，但一两个星期后，他们就被告知『肝炎试验组』将有空缺，仅供父母允许参与肝炎研究的孩子入学。这种同意，即使是合法的，在道德上也是无效的，因为它具有胁迫的成分。」医学历史学家罗斯曼 （David Rothman）也表示，「知情同意书读起来好像让他们的孩子『接受病毒疫苗』。」此外，根据罗斯曼的研究，父母们为了让孩子离开拥挤的宿舍，进入更条件更优越的房间，经常同意这些研究。
学校里的孩子 图源：视频网站截图另一方面，父母是否能完全代表孩子的意愿，也是讨论的重点。伦理学家拉姆齐表示，应该通过法律，阻止父母同意孩子接受「与自己的诊断或治疗无关的程序」的权利。否则，「这些不直接由父母或亲属照顾的儿童，将会被加入存在疼痛或不适的医学调查，并且对孩子们来说，是未知的风险、只为他人带来利益」。尽管在试验结束后的 50 多年来，试验伦理已进入逐渐完备的阶段，全世界对试验伦理也逐步有了共识，但「儿童试验」至今仍是讨论的重点。HHS Author Manuscripts 发表的论文 Ethical Issues in Neonatal and Pediatric Clinical Trials 表示，「在成年人中，解决试验伦理问题的方法，是获得研究对象的自愿和知情同意。但儿童不能代表自己同意，相反，研究人员、家长和监管机构必须确定风险收益比是否可以接受，以允许研究继续进行。因此，获得儿科临床试验的同意便成了一件微妙的事情。」根据论文，目前美国采取的方法如下：定义研究中的四个风险级别，每个级别都受到不同级别的监管和监督。 图源：Ethical Issues in Neonatal and Pediatric Clinical Trials
「最低级别风险」被定义为「在日常生活中，或在常规医学检查，或健康儿童可能会遇到的身体或心理伤害的程度」对于此类研究，研究人员只需要一位父母的许可和孩子的同意。第二种是「比最低级别风险小幅增加」。这一类型的试验，即便对研究对象没有直接受益的可能，只要该研究能改善儿童疾病、与该儿童预期接受的治疗步调一致，仍能得到 IRB（审查委员会 ) 的批准。第三种是「治疗性研究」，需要 IRB 进行风险收益评估，并确定潜在的预期收益。第四种是没有对儿童直接受益的前景的研究，但必须能得到预防或缓解儿童期严重健康状况的知识。这种研究需要提交给联邦政府专家组审核。尽管审核标准看起来已经较为完备，但实际操作许多理解困难。以「最低级别风险」为例。论文表示，患病儿童的「日常生活」可能包括侵入性手术、治疗等等。「儿童在骑自行车、参加竞技运动、参加芭蕾舞课或爬树，都有受伤的风险，但这些风险与儿童在研究中所面临的风险是否相同，却没有清楚的定义。」在对 IRB 委员会的一项调查研究中发现，即便是委员会内部，对于风险水平评估都存在显著差异。例如，23% 的委员认为「皮肤过敏」属于「最低级别风险」，43% 的人认为属于「比最低级别风险小幅增加」。对于儿童的「知情同意」，一半的委员依赖于调查人员的判断；另一半要视儿童的年龄而定。那么，孩子的同意，究竟是孩子自己的、还是父母的、还是委员会的同意？如何保证孩子真正理解了试验的含义呢？那么，孩子的同意，究竟是孩子自己的、还是父母的、还是委员会的同意？如何保证孩子真正理解了试验的含义呢？在中国，监护人的同意是一种替代性决策，具备法律和伦理依据，不得做出不利于被监护人的行为。但「是否有利」，则是一个风险与受益及获益平衡的结果，需要具体到个案，无法一概而论。国内有关儿童的试验研究也相当少见，根据 2019 年新华网消息，我国儿童用药试验临床项目比例仅约 4%。
1995 年，克鲁格曼去世。直到他去世前，学界对该试验的争议性依然没有停止，他本人也为研究的伦理辩护到最后。虽然有关儿童试验伦理的讨论没有结束，但威洛布鲁克学校先有了结果。在公众的强烈抗议下，1975 年法院向大家承诺「每个人都有『免受伤害的权利』」，学校于 1987 年关闭。但是，根据《纽约时报》在 2020 年 2 月报道，这些已经是老人的「孩子们」，目前仍在集体家庭内遭受虐待。一位志愿者向政府发送邮件，她写道，「并没有人应该再感受一次对威洛布鲁克的恐惧——无论是当年的孩子们，还是他们的家人。」致谢：本文由 海南医学院附属儋州市人民医院感染科副主任医师 王生成、北京大学医学人文学院医学伦理与法律学系副主任、卫生法学副教授、执业律师 刘瑞爽 专业审核北京大学医学人文学院医学伦理与法律学系副主任 刘瑞爽 审核意见：「克鲁格曼肝炎试验」确实存在伦理争议，从人道主义、保护弱势群体（尤其是儿童，还是智力障碍）、尊重自主等方面，套用当今的法律衡量存在若干违法之处（无论是中国的法律还是美国的法律），存在若干违反国际公认的伦理准则之处，这些都需要人类反思、吸取教训并加以改进，以有力地保护受试者，在受试者与社会获益、科学获益等利益之间取得合理的动态平衡。
至于 「挑战性人体试验」，例如晚近英国批准的新冠疫苗挑战试验，必然存在伦理意见光谱，而伦理的争议促进了研究的合道德性。如何充分保护受试者权益和福祉，则需要具体到个案，结合法律、伦理规范等具体判断。
值得强调的是，类似公认的「法不溯及既往」，伦理道德也需要考虑历史性、时代性，恐不宜直接套用今天的道德标准判断历史人物或事件的合道德性。譬如，如果评价历代君王，依现行法律，恐都犯有重婚罪，「三宫六院」放在今日当然也是极不道德的。故应以历史唯物主义的视角客观看待历史上的研究，不当然在道德上全盘否决，而是以历史为鉴，既不抹灭其贡献，也不回避其中存在的伦理道德问题，方为理性。
完整版见次图文章：《北大医学部教授刘瑞爽：克鲁格曼肝炎试验具有伦理正当性吗？》
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