术后 6 周，世界第 2 例猪心移植患者刚刚宣布死亡
2023-11-01 星期三
昨日，美国马里兰大学医学中心在其官网发布悼念文章。全球第二例接受猪心移植的患者，已于 10 月 30 日不幸逝世 [1]。「我们非常悲痛地宣布 Lawrence Faucette 去世，这位 58 岁的晚期心脏病患者，接受了世界上第二例转基因猪心脏移植手术。Faucette 先生于 9 月 20 日接受了移植手术，并在术后存活了近六周。」第二例猪心移植患者，最初于 9 月 14 日因心力衰竭入院。患者情况危急，如不进行心脏移植很可能导致死亡，但因为外周血管疾病和内出血并发症，评估显示他不符合心脏移植手术指征，唯一的希望就是去年才首例应用的试验性治疗——「猪心移植」。于是，入院第 9 天，美国马里兰大学医学中心宣布，继去年 3 月全球首例「猪心移植」失败后， 9 月 20 日团队再次尝试将基因工程猪的心脏移植到人类身上。去年 1 月 7 日，首例「猪心移植」同样来自该团队 [2]。首位患者为一名 57 岁的男性，因严重心力衰竭住院，需进行心脏移植。因不符合常规心脏移植和机械循环支持标准，在申请四个地区和国家级的心脏移植项目审查均遭拒后，马里兰大学医学院的遴选委员会同意考虑试验性的异种心脏移植。研究团队单一患者研究性新药（IND）申请获 FDA 批准，联用 10 基因编辑猪供体（Revivicor）、人源化抗 CD40 单克隆抗体（Kiniksa Pharmaceuticals）和 XVIVO 心脏灌注系统（XVIVO Perfusion）。同时，FDA 还评估了研究团队的临床前经验、详细的知情同意书以及监测和预防人畜共患病的计划。在三项机构和一项外部独立的精神病学评估确认患者的知情同意有效后，猪心移植计划顺利获得批准。移植手术成功进行，术后「猪心」以 70～90 次/分钟保持窦性心律，LVEF 保持正常或高动力状态，心内膜心肌活检未见排斥反应。但术后第 50 天起，异种移植心脏衍生的游离 DNA (xdcfDNA) 水平、特异性 IgG 和 IgM 的血清水平达到峰值。第 56 天，心内膜心肌活检显示病理性抗体介导的排斥，40% 的心肌细胞坏死，异种移植物最终出现了不可逆转的损伤。术后第 60 天，经家属同意，生命支持系统撤除，世界首例猪心移植患者宣告死亡。研究团队对患者心脏进行了初步尸检，结果与典型的异种移植排斥不符。患者的主刀医生在美国移植协会的网络研讨会上表示，猪巨细胞病毒可能对心脏移植产生破坏性的影响，也是患者死亡的潜在原因。2022 年 6 月 22 日，NEJM 发表了该病例的详细报告 [3]。实际上，在首次移植时，研究团队已对来供体猪的严格饲养包括早期断奶、使用生物安全设施以及对病原体的常规监测，并在术后对患者进行定期检测。研究人员认为监测结果显示，通过不摄入初乳、早期断奶和使用生物安全设施等饲养方法，可以成功清除猪病毒性病原体。移植 60 天后的检测也印证了病毒没有发生向器官接受者传播。然而无论有多意外，猪巨细胞病毒的阳性结果都是移植失败的重要「嫌犯」。团队认为，有可能是病毒一直在体内休眠、逃脱了检测，而手术后重新激活，从而出现了破坏性的免疫反应。今年 6 月 29 日发表在《柳叶刀》的又一份病例报告也印证了这一分析：尸检后通过 PCR 对受者各器官和供心进行了猪巨细胞病毒/猪玫瑰疹病毒的全面评估，均检测到病毒 DNA [4]。因此，在第二例移植的过程中，团队改良了感染的预防措施。提供基因工程猪心的生物技术公司开发了新的、更灵敏的病毒 DNA 测试，并对供体猪组织样本进行检测，而不仅是鼻拭子。检测项目还新增了猪巨细胞病毒抗体，除了是否正在感染，还可以检测出是否曾经被感染过。同时，因上述报告中分析发现首例移植体仍存在抗体介导的排斥反应，因此在抗体疗法上，第二例也进行了新的尝试，使用一种实验性抗体 tegoprubart，以阻断参与免疫系统激活的蛋白质 CD154。这些措施曾一度让团队对于第二例移植增添了更多信心。术后一个月时，马里兰大学医学中心公布了一则视频。视频中，Faucette 正在接受物理复健治疗。马里兰大学医学中心心脏异种移植项目主任 Muhammad Mohiuddin 介绍：「我们将停所有支持心脏的药物，他的心脏正在凭借自己生存。」主刀手术的马里兰大学医学中心心脏和肺移植项目主任 Bartley Griffith 也补充介绍：「目前我们没有看到感染的证据，也没有排斥的证据。」但和第一例相似，在最初没有明显排斥证据的情况下，患者随后开始出现排斥反应的初步迹象，并在数日内走向了死亡。去年 6 月，NEJM 为病例报告配发的评论文章写道：「无论这次异种移植是否开启了移植的新未来，这份研究都提供了一种新的观察——研究人员如何利用基因生物工程和细胞发育生物学迅速而深刻地解决医学问题。」第一例失败后，进行第二例试验是一个更加慎重的过程。30 名 FDA 专家组成团队，审查了首例移植获得的 400 多页数据，以及在医院批准第二名患者之前提交的非人类灵长类动物的持续研究。「正在进行的动物研究目前没有发生死亡，最长的活到了术后 3 个月，至少需要 1～2 年来获得满足 FDA 要求的数据。」项目主任 Mohiuddin 介绍。但本次试验性治疗，再次快速通过了美国 FDA 的 IND 申请。「因为对于像本例患者这样的情形，他们没有两年的时间可以等待，猪心移植的试验性治疗至少可以给他们一个活下去的机会。」团队表示，「猪心移植」项目的长期目标，就是从一次性试验，转向正式的临床试验。首例患者去世后，患者儿子在医院发表的声明中曾说：「我们感谢这次历史性尝试中的每一个创新时刻、每一个疯狂的梦想以及每一个不眠之夜。我们希望这个故事并非终点，而是希望的开始。」而第二例患者的妻子 Ann Faucette 则在悲痛中，依旧表达了对救治团队的感激，和对研究继续下去的支持态度。她表示自己的丈夫「一直抱有开放的心态、对救治团队有充足的信心。他知道自己可能时日无多，这是自己为他人做出贡献的最后机会。他从没想过自己能活这么久，或者为异种移植项目提供那么多宝贵资料。」项目主任 Mohiuddin 在马里兰大学医学中心发布的悼念文章中提到：「Faucette 先生也是一位科学家，在这场实验中，他不仅了解自己的活检结果，而且了解自己在推进这一领域方面做出的重要贡献。」「与第一位患者一样，我们打算进行广泛的分析，以确定未来移植中可以预防的因素。这将帮助我们继续前进，并与同道们分享经验。」策划：云也｜监制：gyouza、carollero
[1]https://www.umms.org/ummc/news/2023/announcing-the-passing-of-lawrence-faucette[2]https://www.umms.org/ummc/news/2023/um-medicine-clinicians-perform-second-historic-transplant-of-pig-heart-into-patient[3]Griffith BP, Goerlich CE, Singh AK, et al. Genetically Modified Porcine-to-Human Cardiac Xenotransplantation. N Engl J Med. 2022;387(1):35-44. doi:10.1056/NEJMoa2201422[4]Mohiuddin MM, Singh AK, Scobie L, et al. Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report. Lancet. 2023;402(10399):397-410. doi:10.1016/S0140-6736(23)00775-4
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