新冠感染或增加20种心血管疾病风险

原文作者：Saima May Sidik

2020年12月，心脏病学家Stuart Katz在预约打第一针新冠疫苗的前一周突然发烧。接下来的两周里，他咳嗽不断，身体疼痛发冷。之前几个月，就职于纽约大学的Katz一直在帮助他人对抗疫情的影响，如今他亲身体验了一把COVID-19的“滋味”。

圣诞节当天，Katz的急性症状终于有所缓解。但许多症状并没有马上消失，有些症状与他一直在研究的器官有关：心脏。爬两段楼梯就会让他喘不上气，每分钟心跳会达到120下。接下来的几个月里，他的感受逐渐好转，现在已经恢复了之前的走路和骑车活动。但看到COVID-19对心血管系统影响的各种报道，他还是很担心自己今后的健康。Katz说：“我问自己，‘真的痊愈了吗？’”

今年发表的一项研究[1]利用美国退伍军人事务部（VA）的医疗记录，评估了COVID-19导致心血管问题的概率。他们发现，在感染新冠病毒（SARS-CoV-2）之后的一年里，得过COVID-19的人对20种心血管疾病的患病风险会显著上升——包括心脏病发作和脑卒中这类可能致命的疾病。研究人员表示，即使是看起来在轻症感染后完全康复的人，也会出现这些并发症。

一些小型研究呼应了以上结果，但其他研究统计的并发症发生率并没这么高。随着全球的新冠感染者已达几亿乃至几十亿，临床医生很想知道疫情地震过后是否会出现心血管疾病的余波。与此同时，研究人员也在尝试理解哪些人最容易出现这类心脏相关疾病、这种风险会持续多久，以及是什么原因引起了这些症状。

这是公共卫生领域的一个重要空白，Katz说，“我们不清楚这是否会改变心脏病发作或脑卒中或其他心脏事件的终生风险——我们真的不知道。”本文中，《自然》梳理了研究人员当前的疑问和他们已经获得的答案。

疫情期间，医生一直在报告与COVID-19相关的心血管问题，但在退伍军人研究结果于今年早些时候发表后，对此的关注度一下子猛增。圣路易斯华盛顿大学的流行病学家Ziyad Al-Aly和同事的这项分析，是针对COVID-19急性期之后心血管系统所受影响开展的规模最大的研究之一。研究团队将15万从COVID-19急性期康复的退伍军人与一个无感染史的同龄人组和一个疫情前的对照组进行了对比[1]。

进过重症监护室的急性感染者在之后一年的心血管问题风险急剧增加（见“心脏问题”）。有些症状的风险是无感染史同龄人的至少20倍，如心脏肿大和肺血栓。即使是没有住院的感染者，许多疾病的患病风险也会上升——从心脏病发作风险增加8%到心脏炎症风险增加247%。

对于Al-Aly来说，这项研究和越来越多的证据表明，感染一次COVID-19会永久改变一个人的健康。这些改变都属于COVID-19急性期后遗症，这类后遗症涵盖了初始感染后出现的各种问题，既包含名为长期COVID（long COVID）的持续症状也与其重叠。长期COVID的定义一直众说纷纭。

研究表明，新冠病毒与一系列长期问题有关，比如糖尿病[2]、持续性肺损伤[3]，甚至是脑损伤[4]。和这些问题一样，Al-Aly认为新冠病毒感染后出现的心血管问题长期以往也会降低一个人的生活质量。他说，虽然这些问题已经有治疗方法，“但它们是无法治愈的”。

研究人员指出，虽然这项退伍军人研究规模很大，但也有注意事项。比如这是一次观察性研究，意味着它重复使用了为其他目的采集的数据——这种方法可能会导致偏差。举例来说，这项研究只分析了退伍军人，所以数据可能会偏向白人男性。加州斯克利普斯研究所的基因组学家Eric Topol说：“我们还没有能覆盖更多样、更年轻人群的同类研究。”他认为仍需开展更多研究，才能真正量化心血管疾病的患病风险。

加州大学戴维斯分校的医学统计学家Daniel Tancredi提出了另一个可能偏差。这项退伍军人研究的一个对照组必须满足一年以上没有感染新冠病毒的条件。这个组相对不易感可能源于某些生理学差异，而这也会影响心血管问题的患病率。不过，Tancredi认为该研究设计合理，即使有偏差也是很小的。他说：“我不敢保证这些数字完全正确，但肯定差不了多少。”他希望今后的前瞻性研究能对Al-Aly的估算结果进行更精确的调整。

其他研究也得出了类似的结论。比如，英国医疗保健系统的数据[5]显示，COVID-19住院患者在住院后8个月内出现严重心血管问题的风险是未感染者的3倍左右。另一项研究[6]发现，在感染后的4个月里，COVID-19感染者出现充血性心衰的风险是未感染者的2.5倍左右。

华盛顿大学健康计量与评估研究所的卫生建模师Sarah Wulf Hanson利用Al-Aly的数据估算了有多少例心脏病发作和脑卒中与COVID-19相关。根据这项尚未发表的研究，2020年在美国，COVID-19感染后的并发症额外导致了12000例脑卒中和44000例心脏病发作，这两个数字在2021年分别上升至18000例脑卒中和66000例心脏病发作。这说明COVID-19可能让心脏病发作风险上升了约8%，脑卒中风险上升了约2%。Wulf Hanson说：“这些数字令人警醒。”

研究人员认为，新冠疫情的间接影响，如错过就诊、压力大、隔离在家久坐不动，可能进一步加重了许多人的心血管病负担。

不过，这些数字与研究人员在临床上看到的情况并不一致。在一项针对52人的小规模研究[7]中，英国莱斯特大学的心脏成像专家Gerry McCann和他的同事发现，COVID-19住院患者康复后的心脏病风险并不比有类似基础疾病但从未感染的人群高。这项试验的规模比Al-Aly的研究小了好几个数量级，但McCann和同事正在对1200名受试者开展一项更大的研究。研究结果尚未发表，但McCann说，“可以说，我们收集的数据越多，心肌损伤或心脏问题的程度就越不显著。”

虽然COVID-19对心血管的影响仍有待研究，但医生建议保持警惕。美国心脏病学会召集的一个专家组建议医生替那些有高龄或免疫抑制等风险因素的COVID-19既往感染者检查心血管问题[8]。

名为RECOVER（Researching COVID to Enhance Recovery）的大规模研究项目或许能够回答关于COVID-19长期影响的问题。该项目旨在对美国200多个地区的6万人随访4年时间，这些人中包括患长期COVID的人，感染后康复的人，以及从未感染过的人。该试验的首席研究员Katz说：“入组人群覆盖了不同年龄段。”他和同事计划研究的对象包括儿童、成人、孕妇，以及试验期间出生的婴儿。

RECOVER项目的大部分受试者将填写健康问卷，并接受无创检查。研究人员打算对约20%的受试者采集额外信息，比如通过将小管插入成人心脏，获得血压和含氧量一类指标的局部数据。研究人员希望几年后能汇总长期COVID的具体症状，了解哪些人会出现这些症状，并开始解释这背后的原因。

在英国，McCann领导的心血管工作组也在进行一项类似研究，名为COVID-19出院后研究（PHOSP-COVID）。这个多中心研究主要关注COVID-19住院患者，目标是揭示长期症状的患病率，哪些人风险最大，以及新冠病毒如何导致无法痊愈的健康问题。该工作组目前发现，只有1/4的住院患者在感染一年后感到完全康复了。该团队已经鉴定出与最严重的长期COVID病例相关的免疫标志物[9]。

COVID-19对心脏的影响可能与新冠病毒用来进入细胞的关键蛋白有关。新冠病毒能与ACE2蛋白结合，这种蛋白出现在几十种人体细胞的表面。Al-Aly说，这能让新冠病毒进入几乎所有人体细胞。

Topol说，当新冠病毒进入血管表面的内皮细胞，这可能是许多心血管疾病的开始。血栓会自然形成并修复身体在清除感染时造成的损伤。这些血栓会阻塞血管，轻则引发腿痛，重则导致心脏病发作。一项针对超过50万例COVID-19病例的研究[10]发现，这些患者在感染后两周内出现血栓的风险比流感患者高了167%。斯坦福大学心脏病学家Robert Harrington说，即使初期感染结束后，免疫应答损坏血管内表面的地方也会有斑块聚集，导致血管缩小。就算在最初伤口愈合的几个月后，这依然会引起心脏病发作和脑卒中一类的问题。Harrington说：“这些早期并发症显然会转化成后期并发症。”

新冠病毒还会在免疫系统中留下痕迹。当耶鲁大学免疫学家Akiko Iwasaki和她的同事在对COVID-19住院患者的急性期抗体进行表征时，他们发现了大量针对人体组织的抗体[11]。Iwasaki怀疑新冠病毒在刺激人体免疫系统时，可能无意间激活了会攻击人体的免疫细胞——这些细胞在免疫系统没有过度激活时一般保持静息状态。这些免疫细胞可以损伤包括心脏在内的许多器官。

血管受损会加重免疫系统受到的攻击。Iwasaki说：“你可以理解为这种损伤会随时间逐渐累积。”当心血管系统的前线被攻击到一定程度，人体就会面临严重风险，比如脑卒中或心脏病发作。

打疫苗、再感染、Omicron变异株都给新冠病毒的心血管影响带来了新的问题。Al-Aly和同事5月发表的一篇论文发现，疫苗能减轻、但不能消除这些长期问题的风险[12]。

Hanson急于模拟再感染是否会加重这种风险，以及相对较弱但传播范围很广的Omicron变异株对心血管系统的影响是否和其他变异株一样严重。她说：“我们已经等不及拿到Omicron病例的随访数据了。”