《科学》重磅：中国科学家揭开鹿茸再生之谜！蕴藏器官再生的新希望

▎药明康德内容团队编辑

在各种各样的哺乳动物中，鹿有着独一无二的本领：鹿角每年定期脱落，随后又会重新从头顶冒出来，最终长得比前一年还要大，造型更复杂。与牛羊角不同，鹿角是一个实质的完整器官，每年再生的鹿角是哺乳动物中唯一能在自然情况下周期性完全再生的器官。

新长出的鹿角，里面是软骨，表面有一层带绒毛的皮肤，分布着大量血管和神经，这个阶段的鹿角有个我们熟悉的名称：鹿茸。鹿茸的生长速度快得惊人。科学家们测量过，鹿茸快速生长的季节，每天可长2~3厘米，3个月内长度达到1.2米。

鹿茸究竟是如何实现如此快速、完整的再生的？今天最新一期《科学》杂志上，中国科学家揭示了鹿茸再生背后的奥秘。

西北工业大学生态环境学院邱强教授和王文教授团队、空军军医大学西京医院黄景辉教授团队、长春科技学院李春义教授团队与吉林农业大学李志鹏教授团队等通力合作，首次在鹿角中发现、鉴定并分离了一群具有强大骨再生潜能的干细胞群。这一发现对于骨再生和骨损伤修复有重要的转化研究潜能，给哺乳动物器官再生、器官损伤修复带来新的洞见。

为了理解鹿角再生的细胞和分子机制，研究人员收集了鹿角再生连续8个阶段的样本，建立单细胞分辨率的鹿角再生发育细胞图谱，包括：间质细胞（PMCs），成纤维细胞，软骨细胞，成骨细胞，免疫细胞，内皮细胞和血管周细胞等。其中，研究人员识别出一个间质细胞类群，在鹿角再生中发挥重要作用。

▲完全骨化的鹿角在春天从角柄（pedicle）脱落，随后新茸从愈合的角柄处开始再生，夏季进入快速生长期（图片来源：参考资料[1]）

在对细胞类型进行更为细致的划分后，研究人员分析了鹿角再生过程中细胞图谱的动态变化。他们发现，在鹿角脱落前和再生0天时，再生组织主要由3类间质细胞组成（PMC1，PMC2，PMC3）；而到再生5天时，细胞异质性明显增加，出现了第四个间质细胞类群，即PMC4细胞群。

接下来一组实验，展示了这群PMC4细胞的强大骨再生能力。研究人员分别将不同阶段的鹿茸组织移植到裸鼠（不会产生免疫排异）模型中，可以看到：移植再生0天鹿茸组织最终形成的组织以成纤维细胞为主；移植再生5天鹿茸组织后，裸鼠在45天后形成了类似鹿角的组织（骨和软骨组织）。进一步实验则证实，再生的骨和软骨来自于移植组织而非裸鼠本身。

▲鹿茸关键的再生祖细胞使裸鼠头上长出了“鹿角”状结构（图片来源：参考资料[1]）

这些PMC4细胞特异高表达TNN、TNC、PTN、DLX5等再生相关基因，并且PMC4可以向下分化为成软骨细胞和软骨细胞，都表明PMC4是鹿角骨再生的关键细胞群。

基于上述结果，研究人员将再生5天组织定义为“鹿角再生芽基”，将PMC4细胞群定义为“鹿角芽基祖细胞”（antler blastema progenitor cells, ABPCs）。

研究作者将鹿角再生芽基的单细胞转录组数据与可再生的小鼠指尖、不可再生的小鼠指尖、蝾螈四肢和斑马鱼尾鳍的再生芽基单细胞转录组数据进行了分析比较，发现可再生的小鼠指尖芽基中存在类似于ABPCs的细胞群，而其它芽基中不存在这群细胞。这一差异提示，哺乳动物与其它非哺乳动物有着不同的再生机制，而ABPCs或许在哺乳动物的附肢再生中发挥重要作用。

▲ABPCs可能是哺乳动物附肢再生中发挥重要作用的细胞群，并且与其它非哺乳动物的再生机制不同（图片来源：参考资料[2]）

随着研究人员对ABPCs的分析逐步深入，鹿角能够快速生长的奥秘也随之揭开。

利用表面特征标志物（FGFR2和CX43），研究人员将ABPCs从鹿角再生5天组织中分离出来进行研究。相比人类骨髓干细胞（BMSCs），ABPCs有更强的自我更新能力，以及更显著的成软骨和成骨的能力。

裸鼠肾囊膜下异位成骨模型以及兔子骨缺损修复模型的实验结果，进一步证实ABPCs的骨骼修复能力显著优于大鼠BMSCs，为骨骼再生医学研究提供了一类新的干细胞类群。

为了进一步研究鹿角快速生长的细胞和分子机制，作者对鹿角快速生长阶段生长中心的5个组织层进行了单细胞转录组测序以及Bulk转录组测序，发现ABPCs位于鹿角的尖部，提供了鹿角持续生长的干细胞池。通过与小鼠胚胎骨骼发育单细胞数据的比较，作者鉴定出了151个与骨骼发育相关的保守基因，涉及MAPK、BMP和TGFβ等信号通路。

▲鹿角快速生长的细胞和分子机制（图片来源：参考资料[1]）

研究团队最后总结说：“这项工作建立了鹿角再生全周期的时间-空间细胞图谱，系统描述了鹿角再生和快速生长的细胞分子机制；鉴定出一类哺乳动物特有的干细胞群，发现该细胞群展现出了极强的自我更新及骨骼修复的能力。该研究为理解哺乳动物再生提供了全新的认知，同时为再生医学提供了新的研究方向。”

▲研究团队在鹿角中找到了器官再生的新希望（图片来源：邱强教授供图）

该项目得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金，中国科学院战略性先导科技专项，西北工业大学和陕西省专项资金的资助。

参考资料：

[1] Tao Qin et al., (2023) A population of stem cellswith strong regenerative potential discovered in deer antlers. Science Doi: 10.1126/science.add0488

[2] Datao Wang & Tomas Landete-Castillejos (2023) Stem cells drive antler regeneration. Science Doi:10.1126/science.adg9968

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