Nature | 把光合作用“搬”进动物细胞，让衰老细胞重回青春

细胞是构成生命体的基本单元，它的内部运行着许多“生产线”。其中一类“生产线”是合成代谢（Anabolism），它们利用细胞内的能量和电子供体，将小分子物质合成为生命所需的氨基酸、核苷酸、脂肪酸等。如果合成代谢的“电力”不足，那么细胞的整体效能就会受到影响,导致细胞衰变。这有点类似于我们剧烈运动时气喘吁吁的体验，因为吸入的氧气无法为让身体产生足够的能量。

图：细胞内分解代谢和合成代谢的示意图。其中合成代谢消耗 ATP 和 NADPH,将简单的分子转化为复杂的终产物。

“气喘吁吁”的细胞同样无法正常运转。越来越多的研究表明，细胞内合成代谢不足是导致身体几乎所有病理过程的关键因素。邵逸夫医院骨科主任范顺武说，骨关节炎的本质是软骨细胞的退变、老化，它源于软骨细胞内部的代谢合成不足。在临床上，这类病变是不可逆的，也没有特效药；在基础研究领域，如何恢复受损细胞的内部“供能”成为一大挑战。在此之前，已有学者探索过多种“进补”方式。比如，用小分子去干预产生能量的三羧酸循环过程，这一思路在理论上可行，但由于三羧酸循环涉及各种复杂的细胞内代谢网络，改变这一过程有可能导致细胞的进一步损伤乃至凋亡。

90后骨科医生林贤丰关注到了这一难题。他介绍，细胞内合成代谢的“原料”主要有二：一个是三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate, ATP），它素有细胞‘能量货币’之称；另一个是还原形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH），它被称为“代谢物货币”，是细胞生物反应的关键电子供体。“如果我们能从其他地方找到合适的ATP和NADPH的‘生产线’，把它们‘移植’到受损的细胞里，去重塑退变细胞的合成代谢，这在临床上意味着新的希望。”林贤丰说，“自然界给我们提供了丰富的灵感，我们寻找时不妨更加大胆，步子迈得更大一些，关键是调控过程的精准、可控、有效。”

众所周知，植物的叶绿体是展开光合作用的主要场所。类囊体是叶绿体中内膜系统，光合作用中的光反应，即捕获光照产生ATP、NADPH和氧气的过程就是在位于类囊体膜上的光合电子传递链上进行的。“我们看到了大自然进化了数十亿年来的‘解决方案’。”林贤丰兴奋地设想，如果将植物的类囊体跨物种迁移到哺乳动物细胞内，就有可能系统性地增强动物细胞的合成代谢。

经过初步的实验，林贤丰和陈鹏飞博士找到范顺武主任，提出想购置一批菠菜开展研究。因为菠菜是最常见的植物，叶绿体含量丰富，现成的ATP和NADPH“生产线”就在其中。“从植物到动物，这两个年轻人真是脑洞大开！我很欣赏他们的勇气，所尽量想办法支持他们。”范顺武说。他认为，从系统的角度去理解和干预细胞的代谢平衡，在临床上是非常值得探索的。 

图：叶绿体中的类囊体膜是光合作用中光反应阶段的场所

5年来，骨科主治医师林贤丰每周都会去浙大化学系的唐睿康教授的课题组旁听组会。唐睿康教授是生物矿化领域的专家，开辟了“材料调控生物”化学生物学交叉研究新领域。30多人的组会上除了有课题组的师生，还有从附属医院赶来的临床医生。组会上的一次讨论引发了唐睿康和林贤丰的共同兴趣。“我们课题组2018年提出 ‘人工细胞器’概念，把材料植入到细胞内变身为细胞器。当时我们讨论的焦点是如何用材料学的手段调控生命过程，为生物医学发展提供新的策略。”唐睿康说。而对于林贤丰来说，他的类囊体跨种“移植”设想也存在一个关键疑问：免疫排斥和体内清除。如果让“赤裸裸”的类囊体直接进入人体，它要么被当做异物被巨噬细胞吞噬，即使有幸进入细胞，细胞内的“第二道防线”溶酶体也能把它降解掉。

摆在研究团队面前的最大难题，就是如何让类囊体避免动物机体对它的免疫排斥。研究团队通过大量搜索、评估与尝试，采用了新兴的细胞膜纳米涂层技术。他们用哺乳动物细胞的细胞膜来“打包”纳米化的类囊体，有了这身“迷彩服”，我们的“生产线”就能成功“骗”过细胞，顺利抵达细胞内部。“细胞认为是‘自己人’，所以大门敞开。”林贤丰说。

通过细胞膜纳米涂层技术，光合作用中“光反应”的部分从植物细胞来到动物细胞之中。“打包”完成的“菠菜罐头”是纳米级的，直径大约是头发丝的千分之一。这是植物世界的微型细胞器进入到动物细胞的新鲜“旅程”。进入哺乳动物细胞后，它们就能原位“开机”工作了，“不但逃避了免疫清除，还能通过光照原位产生ATP和NADPH，就像它在菠菜中工作一样”。陈鹏飞说。

图：林贤丰（左）和陈鹏飞在实验中

让类囊体跨界“打工”的策略，首先在骨关节炎小鼠身上进行了验证。

在临床上，骨关节炎是典型的衰老退行性疾病之一，也是目前临床上致畸致残的最主要原因之一。和人一样，得了关节炎的小鼠的软骨细胞处于损伤退变状态，往往表现出ATP、NADPH的耗竭以及细胞内合成代谢受损。范顺武说：“从代谢平衡的角度看，软骨细胞内合成代谢不足造成了代谢失衡，而目前的骨关节炎的生物治疗还无法系统性地纠正代谢失衡，因此临床预后不佳。”

在研究者眼中，小鼠退变的软骨细胞就是就像一个个瘦弱的“水手波派”，等待被“菠菜罐头”拯救。林贤丰介绍了他们的“大力水手”计划：“利用细胞膜材料的‘同型靶向原理’，经过‘伪装’的类囊体单元被退变的软骨细胞所选择性摄取，体外通过给予特定强度的光照刺激，精确增强了退变软骨细胞内的ATP、NADPH水平，从而重塑软骨细胞的合成代谢，实现退行性骨关节炎疾病的治疗。”

在实验中，研究人员给骨关节炎的小鼠做了一次深度“SPA”:用来自菠菜的纳米级类囊体单元，用取自小鼠软骨细胞的细胞膜“封装”起来，注射到软骨受损的部位。随后，外部一束光透过小鼠的皮肤也到达软骨细胞内部，它“唤醒”了刚到达不久的类囊体单元，它们开始运转起来。根据关节健康水平通用的评估方法，评分为5的小鼠通过治疗，可以回到1.5分的状态。软骨细胞的状态近似从人类的60岁回到20岁。

图：基于植物来源的天然光合作用系统增强细胞合成代谢机制

科学家和临床医生的“大力水手”计划成功了。同期《自然》还邀请团队撰写了研究简报（Research briefing）介绍该项研究。在与研究简报配发的评论中，杂志资深编辑George Caputa评价道：“如何向细胞输送能量一直是细胞生物学和临床医学的巨大难题，并且实现特定代谢物含量的正确补给是临床治疗的持久性挑战。有什么能够比递送经过数十亿年生命进化的工厂——类囊体去解决上述难题更好的办法呢？”。

唐睿康教授说：“这项研究展示了将天然植物来源的类囊体跨物种移植到哺乳动物细胞的生物医学应用，并且还赋予天然光合作用新的改造模式，充分体现借助材料学手段可以实现对生命过程的有效调控，这一创新性技术有望未来在医学、能源、材料等领域实现应用。”

研究团队认为，这项研究的成功得益于浙大的学科交叉和附属邵逸夫医院的自由探索氛围。邵逸夫医院骨科团队长期耕耘在骨肌系统退行性疾病机理和天然来源生物材料的研究领域，并积极探索学科交叉——植物光合作用方向上的新认知，“叶绿体是植物进化了数十亿年的成熟光合作用系统，通过纳米医学技术，我们让动物细胞在几个小时内就获得了这种‘光合作用’的能力，在骨关节炎模型上显示了优良的治疗效果。可以预见，通过同行的一起努力，这种治疗模式在人类疾病治疗中有广泛的应用前景。”林贤丰说。

据悉，这项研究的关键原材料源于天然植物，生物安全性高，同时细胞膜纳米涂层技术具备规模化生产潜力，研究团队已同步递交了发明专利并着手进行产品转化。”

浙江大学医学院附属邵逸夫医院林贤丰主治医师/特聘研究员、范顺武教授和浙江大学化学系唐睿康教授为本文的共同通讯作者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈鹏飞博士、刘欣特聘研究员和顾辰辉博士生为本文的共同第一作者。研究工作得到国家自然科学基金（82072414，U21A20351）、科技部国家重点研发计划（2020YFC1107100）等课题项目的资助。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05499-y

（关于这项研究的科普视频，来源：浙江大学医学院附属邵逸夫医院）

文 | 周炜

图 | 课题组

编辑 | 周炜

来源 | 浙江大学学术委员会