文｜创瞰巴黎
Tania Louis
生物学博士、《瞰创新》撰稿人
导读
在全球范围内，人类免疫缺陷病毒（HIV）持续肆虐，导致获得性免疫缺陷综合症（艾滋病，AIDS）的蔓延。尽管已有四十年的研究历程，但至今仍未出现有效的疫苗。然而，一种被称为暴露前预防（PrEP）的方法引起了广泛关注。
这种方法的核心思想是简单而直接的：在存在感染风险的情况下，通过服用抗逆转录病毒药物来预防感染。但随着PrEP的发展，我们不禁要问：这种方法是否真的有效？它能否成为全球范围内对抗HIV流行的关键武器？
- PrEP是一种HIV病毒感染预防方法，于2016年起在法国推行。
- 它是一种预防性治疗方法，在存在感染风险的情境下使用，有效率超过90%。
- 只要坚持治疗，PrEP便会发挥效用，且没有明显的副作用。
- 这种治疗方法形式不同，成分各异，给药方法也较为多元。
- 研究人员亟需提供多样的给药方法（远程咨询、社区配药、药房直接取药等），惠及世界各地患者。
人类免疫缺陷病毒（HIV）是导致获得性免疫缺陷综合症（艾滋病，AIDS）的罪魁祸首。它于40年前被发现，却一直盛行至今。每年，全球约有超过一百万人感染HIV病毒 [1]，法国每年则约有5000人呈HIV阳性 [2]。在HIV病毒的预防上，目前仍未研发出有效的疫苗。但事实上，除了避孕套之外，还有一种预防方法的有效率超过90%。而且自2016年以来，法国一直在免费提供这种方法。
01 早期的PrEP
PrEP又名暴露前预防，其原理十分简单：在存在感染风险的情境下搭配服用抗逆转录病毒药物，以防止感染病毒。2010年，两项研究证实了这一方法的有效性，这是已知的最早研究。在南非进行的CAPRISA 004临床试验中，889名年轻女性 [3] 接受了含有替诺福韦（一种抑制病毒逆转录酶的化合物，逆转录酶在病毒复制周期扮演重要角色）的阴道凝胶测试。在六个国家进行的iPrEx试验中，近2500名变性女性或男同性恋服用了含有替诺福韦和另一种逆转录酶抑制剂——恩曲他滨的药片[4]。
“PrEP的原理十分简单：在存在感染风险的情境下搭配服用抗逆转录病毒药物，以防止感染病毒。”
这些研究得出了类似的结论，并从一开始就强调了三个要点：首先，PrEP是有效的。在 CAPRISA 004试验中，预防性抗病毒治疗将HIV病毒的感染风险降低了39%，在iPrEx试验中，感染风险降低了44%；其次，依从性差异很大，这也是有效率相对较低的原因。无论是偶尔使用的阴道凝胶还是每天服用的药片，参与者均没有严格遵守相关规定。在依从性最高的参与者中，凝胶的保护率为54%，药片的保护率为92%；最后，两项试验均未揭露出PrEP有任何明显的副作用。
自那之后，世界各地开展了大量的临床试验和真实案例研究。这些试验涉及不同的人群，如男同性恋、注射毒品使用者、血清相异伴侣、跨性别和顺性别女性、异性恋男性等。基于上述试验结果，世界卫生组织（WHO）于2015年提出，建议所有HIV病毒感染高危人群使用口服替诺福韦PrEP [5]。所谓高危人群，是指在不使用PrEP的情况下，每100个相关人士中便会有超过3例新增HIV病毒感染病例。
02 法国的PrEP现状
即便是在发达国家，PrEP受益人群的特征和情况也千差万别，医疗设施的可及性尤其扮演着重要角色。然而，PrEP的有效性主要取决于患者依从性。例如，在法国进行的一项涉及HIV病毒感染高危男性的真实案例研究表明，连续口服PrEP平均可预防60%的HIV病毒感染，而定期服用则可预防93% [6] 的HIV病毒感染。因此，为了最大限度地发挥PrEP的效力，有必要开发一系列产品和给药方法，以满足潜在使用人群的实际需求，并打破使用屏障。
法国自2016年起便开始提供PrEP，并全额报销相关费用，在CeGIDDs（免费信息获取、筛查和诊断中心）配药也无需预付款。PrEP药物主要是替诺福韦和恩曲他滨复方口服片剂（特鲁瓦达或其仿制药），可以选择每天在固定时间服用一片，也可以偶尔服用。在后一种情况下，应在风险行为发生前2-24小时内同时服用两片，并在随后的两天中每天服用一片。自这种预防方法推出以来，已有8万多人使用过，并且人数还在持续增加。其中，97%为男性，平均年龄36岁，主要生活在城市地区。不过，妇女、农村人口和享受互助医疗保险的人口比例正在逐渐增加 [7]。
03 不同形式的PrEP
PrEP也可以是非口服的形式。近年来，WHO的建议中增加了另外两种方法。第一种是硅胶阴道环，它会逐渐释放达匹韦林（另一种HIV病毒逆转录酶抑制剂），因此必须佩戴28天。这种PrEP方法于2021年提出 [8]，已被部分撒哈拉以南非洲国家所采纳，因为当地妇女是感染HIV病毒风险最高的人群。这些阴道环比需要每日服用的药片更为隐蔽，自主性也更强，因此更易于女性使用。基于同样的原则，研究人员正在开发其他给药方法，如MATRIX计划 [9] 下的阴道薄膜或可溶性插入物。
减少服药次数不仅能使药物更为隐蔽，还能改善患者依从性，从而提升PrEP的效果。在这一领域，WHO自2022年以来一直建议将卡替拉韦添加到可用于PrEP的药物库中 [10]。卡替拉韦是一种HIV病毒整合酶抑制剂，每两个月注射一次即可。在世界任意地区，针对男性和女性进行的试验均证明，这种形式的PrEP甚至比标准的口服PrEP更有效。不同试验的数据各不相同，但平均而言，与口服PrEP相比，它似乎能将感染风险降低约80%，这主要是因为注射治疗的依从性更好。
2023年9月，注射用卡替拉韦Apretude获得了欧洲药品管理局（European Medicines Agency）的批准 [11]。CABOPrEP 临床试验将于2024年初启动，旨在评估注射式PrEP在法国的疗效。对HIV病毒感染者而言，这种只需每两个月注射一次的PrEP治疗方法大受欢迎，但它也有弊端。由于无法自行注射，因此只适用于与医疗机构有接触的人群。而且，与其他形式的 PrEP不同，卡替拉韦的使用似乎会导致一些HIV病毒株产生耐药性，而后者更需人们提高警惕。
04 PrEP的未来
暴露前预防的显著疗效是抗击HIV病毒革命的一场重大胜利。为了最大限度地发挥其功效，专家建议将它视为一种补充性举措搭配使用，而非彻底取代其他降低风险的措施。但是，由于PrEP的发展历史较短、形式众多，且以不同的抗病毒药物为基础，它仍在根据研究结果不断演变。当前，研究人员正在对多种化合物进行研究，以评估它们在PrEP中的应用潜力，如逆转录酶抑制剂MK-8527 [12] 或lenacapavir（首款HIV病毒衣壳抑制剂），后者具有长期疗效，可以每六个月注射一次 [13]。
图片来源：[14]
上述研究还凸显了一些值得注意的问题。除了与卡替拉韦相关的病毒耐药性外，特鲁瓦达及其同等药物中使用的替诺福韦/恩曲他滨组合药物也带来了一些副作用。这种副作用影响着不到十分之一的人，他们在接受这种形式的PrEP治疗时，可能会短暂出现恶心、腹泻和腹痛的症状 [15]。此外，研究人员还观察到了对肾脏[16,17] 和骨密度 [18] 非常罕见的亚临床影响，但观察结果显示，在停止PrEP后即可恢复正常。在此之后，WHO调整了相关建议，目前不建议在肾功能不全（肌酐清除率低于60毫升/分钟）的情况下使用这种预防方式。
随后，研究人员又提出了另一种口服预防性治疗方案——Descovy复方片剂。它将恩曲他滨与不同形式的替诺福韦结合在一起，副作用较小。然而，由于Descovy的价格未能达成一致，而且与特鲁瓦达相比，Descovy并未显现出板上钉钉的益处，因此该药物尚未在欧洲上市 [19]。药品价格仍是关键，尤其是在多数HIV病毒感染者所在的资源受限地区。总体而言，为所有国家的HIV感染者带去PrEP和抗病毒治疗仍是一项重大挑战。
综上所述，各项临床试验的研究结果在WHO关于HIV病毒的建议 [20] 中发挥着重要作用。为了确保每个人都能找到适合自己的解决方案，提供多元化的治疗手段（药片、注射、阴道环等），使用不同的化合物，并制定不同的给药方法至关重要。移动设备、远程咨询、社区配药、药房直接取药等手段还需进一步开展研究，为所有情境找出最合适的解决方案。毕竟，如果无法惠及最需要的人群，最佳疗法的开发就变得毫无意义。
作者
Tania Louis
编辑
Meister Xia
参考资料
1.https://www.unaids.org/fr/resources/fact-sheet
2.https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/infections-sexuellement-transmissibles/vih-sida/donnees
3.https://www.science.org/doi/10.1126/science.1193748
4.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1011205
5.https://www.who.int/publications/i/item/9789241509565
6.https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(22)00106–2/fulltext
7.https://www.epi-phare.fr/rapports-detudes-et-publications/prep-vih-2023/
8.https://www.who.int/news/item/26–01-2021-who-recommends-the-dapivirine-vaginal-ring-as-a-new-choice-for-hiv-prevention-for-women-at-substantial-risk-of-hiv-infection
9.https://www.matrix4prevention.org/about/overview
10.https://www.who.int/publications/i/item/9789240054097
11.https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/apretude
12.https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06045507
13.https://www.purposestudies.com/
14.https://phil.cdc.gov/details.aspx?pid=948
15.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2735508
16.https://academic.oup.com/cid/article/59/5/716/2895408
17.https://journals.lww.com/aidsonline/fulltext/2014/03270/changes_in_renal_function_associated_with_oral.6.aspx
18.https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0023688
19.https://seronet.info/breve/prep-fin-du-descovy-en-europe-91396
20.https://www.who.int/publications/i/item/9789240053694